隨心所欲編輯人體基因的時代來了？專訪凌嘉鴻

「基因編輯寶寶事件」是中國生物學家賀建奎和他的團隊，利用CRISPR 技術，修改人類受精卵的CCR5 基因，目的是讓胚胎在發育過程中對愛滋病毒免疫。

中央研究院 搜尋 關閉 首頁 最新文章 主題分類 人文與社會科學 數理科學 生命科學 專欄總覽 創新研究 社會熱議 人物觀點 轉載授權 關於我們 選單 首頁 最新文章 主題分類 人文與社會科學 數理科學 生命科學 專欄總覽 創新研究 社會熱議 人物觀點 轉載授權 關於我們 訂閱電子報 搜尋 隨心所欲編輯人體基因的時代來了？專訪凌嘉鴻 人體基因編輯的現況與未來 2020年諾貝爾化學獎出爐，基因編輯技術CRISPR發明者–珍妮佛．道納(JenniferA.Doudna)以及埃馬紐埃爾．彭蒂耶(EmmanuelleCharpentier)兩位女科學家同摘桂冠！基因神剪CRISPR宛如科技魔戒，威力橫掃全球，大多數科學家積極用它改良物種，甚至人類自身。

但，編輯人體基因已經安全，毫無副作用嗎？中研院生物化學研究所助研究員凌嘉鴻，曾在本次諾貝爾獎得主珍妮佛．道納博士的實驗室工作，見證CRISPR研究的爆炸性突破，也深知基因編輯的技術與倫理界線。

比起拿起CRISPR神剪改造人類，他更想把這把剪刀改得更安全。

您是人體基因編輯的專家，去年發生基因編輯寶寶的爭議，您怎麼看?「基因編輯寶寶事件」是中國生物學家賀建奎和他的團隊，利用CRISPR技術，修改人類受精卵的CCR5基因，目的是讓胚胎在發育過程中對愛滋病毒免疫。

2018年11月，賀建奎宣稱：已有一對基因經過編輯的雙胞胎姊妹誕生。

這對姊妹的父親是愛滋病帶原者，但兩姊妹出生後證實均未感染愛滋。

當父母有一方是愛滋帶原者，胚胎發育的過程中就可能會感染愛滋病毒。

賀建奎宣稱，經由剪除CCR5基因，可以讓胚胎對愛滋病毒免疫。

圖│iStock 寶寶不會感染愛滋，聽起來很棒啊，為什麼全世界科學家都跳腳？主要原因有三：一、這個實驗是沒有必要的冒險！當夫妻一方感染愛滋病，又想要生下健康寶寶，可以有更好、更安全的醫療方案，不需要進行風險還很大的基因編輯。

二、這次基因編輯的雙胞胎，只有一個實驗成功，另一顆受精卵雖然也放入CRISPR，卻沒有切掉CCR5基因。

但是，賀建奎竟將這顆實驗失敗的受精卵，也放到母體孕育，這讓科學界無法接受！因為這顆失敗的受精卵，不但沒有達到抗愛滋的醫療初衷，出生的寶寶還必須承受巨大的風險。

如果CRISPR剪到其他基因，可能為這個新生命帶來難以承受的後果。

三、雖然剔除基因CCR5可能抵抗愛滋病毒，但這個基因會不會有其他重要、人類還沒發現的功能？剪掉這個基因會不會造成嚴重的副作用？目前的科學仍無法預料。

看來基因編輯寶寶現階段還是母湯啊！您目前在改造人類的什麼基因呢？CRISPR門檻很低，許多人很快跑到應用面。

但我比較關心安全性、副作用等問題。

在細胞裡丟進一把剪刀和DNA，難道細胞完全沒反應嗎？我不太相信。

最近我的實驗室發現，細胞對外來DNA跟RNA的免疫反應很激烈：細胞會認出這些RNA跟DNA不是自己的，產生發炎反應，甚至放出求救訊號：「有奇怪的RNA或DNA出現！」如果細胞會對CRISPR出現發炎反應，未來想在活體上進行治療，問題就很大。

另一個重要的問題：雖然現在有一把精準有效的基因剪刀，但修復過程是細胞在控制，跟剪刀一點關係都沒有。

理想狀況下，當Cas9剪開DNA時，會有機會更改DNA，但細胞願不願意將正確的DNA片段接上去？當細胞已出現發炎反應，它會怎麼修復DNA？目前仍沒辦法掌握。

細胞會怎麼修復自己的DNA？最重要的DNA修復方式有兩種：一種是非同源性末端結合(NHEJ)：直接將DNA雙股斷裂的尾端拉近、黏上。

如果細胞選擇這條路，就不會接受外來的DNA片段。

一種是同源性重組(HDR)：正常的DNA有兩副，今天斷在某一副的某個位置，另一副通常不會這麼巧合斷在同一個位置，可以作為修復模板，複製一段正確DNA，接在DNA的斷口處。

細胞修復DNA有兩條路，NHEJ是直接把斷裂處接起來，HDR是拿另一副DNA做模板複製正確的DNA片段，接在斷裂處。

當細胞選擇走HDR，才有可能接受外界送入的正確基因。

圖│研之有物(資料來源│凌嘉鴻) 當細胞選擇走HDR這條路，才有可能接受接受我們送進去的DNA片段，完成基因編輯。

可惜的是，細胞喜歡走NHEJ，直接把斷掉的DNA兩端接起來，雖然這條路很有效率，但DNA序列容易多一些或少一些，影響蛋白質的合成。

細胞為什麼會喜歡容易出錯的修補方式呢？原因可能是：人體65億個鹼基序列上，真正存放基因的只有1~2%，其他98%還不清楚有什麼功能。

細胞的概念是：DNA斷在不重要的位置的機率比較高，直接接上至少快。

HDR雖然可以精準複製DNA，但其實更危險。

因為基因體序列重複性高，胡亂交換DNA片段的機率也很高，所以很多細胞寧可不走這條路。

總而言之，每種細胞面對CRISPR的反應不太一樣，有些細胞的開關是HDR一半、NHEJ一半。

幹細胞或一些免疫細胞，完全是NHEJ。

我們會特地選一些喜歡NHEJ的人體細胞做研究，了解細胞做決定的關鍵因素。

凌嘉鴻研究基因編輯的主要關懷，在於降低CRISPR這把剪刀放入人體細胞後的安全性、副作用，以及細胞的修復機制等問題，圖中紅色液體就是人體細胞的樣本。

圖│研之有物 未來CRISPR會怎麼治療人體？有可能做成藥劑嗎?這是另一個技術瓶頸！CRISPR一定要成為藥劑，才能廣泛使用。

例如：當病人的心臟有基因突變，不需開刀剖開心臟，只要將CRISPR包入膠囊吃下去，或是注射入血液，經過血液循環系統，就能抵達生病的心臟細胞進行治療。

但這麼一來，CRISPR必須能「精準」傳送到需要治療的細胞，就像寄包裹，必須抵達正確的地址。

目前最簡單的構想是：用一層膜包起Cas9跟RNA，膜上有一些結構，能夠辨識特定的人體細胞。

當這個「包裹」進入血液、組織、器官，找到正確目標（正確地址），才會把Cas9跟RNA送進細胞。

有人嘗試用病毒來「包裝」Cas9與運送，因為大自然中有很多病毒專門攻擊某個生物或器官。

有人選擇用奈米材質的包裹，例如：有人的肌肉細胞基因突變，可以把奈米材質包裹注射到肌肉附近，讓它局部擴散，至少可治療某區的細胞。

雖然CRISPR比過去的基因剪刀好用多了，但這把剪刀的精準度、後續的細胞反應、DNA修復方式以及藥物傳送問題……統統需要研究。

我希望把CRISPR改到沒有副作用，精準、完全交換到正確的DNA。

如果CRISPR沒有副作用、可以做成藥劑，就可以打造完美寶寶嗎？技術上還是不可能！CRISPR只是一把精準的基因剪刀，你得告訴它要剪什麼基因。

上面說過，我們對人類基因體的了解不夠，可說是非常淺薄，光是改個身高，到底涉及哪些基因？它們怎麼運作？機制完全不清楚。

更重要的是，一個基因在成長各個階段會扮演不同的角色，或在不同細胞有不同功能，把這些基因一口氣改掉，有什麼影響？會不會有危險？我們都不知道。

另外，許多技術在研究室都可以做，但要應用到人類醫療，會有很多道德問題，這個底線應該是整個社會一起討論，不是科學家決定。

舉例來說：每個孕婦都會做產檢，如果產前就知道寶寶有基因缺陷，每位媽媽一定都會希望在受精卵或胚胎上修好寶寶的基因，以免寶貝出生後受苦。

這條底線可以繼續往前推：未來地球會越來越髒亂、氣候異常，小孩更容易罹癌。

有些基因就算沒突變，是不是也能預防重於治療，先改得好一點？總之，你可以有種種理由推進這條底線，但推到怎樣才算過頭？身高、眼睛、頭髮，什麼都要改嗎？難道真的要改成超級人種？另外，這些技術絕對很昂貴，只有少數人負擔得起。

如果富人能隨意改東改西的話，可能更不怕生病，活得更久，或是具特殊優勢。

那麼，憑什麼他們可以使用，其他人卻不行？我認為罕見疾病或致命疾病應該治療，千萬不要走向超級人類或完美寶寶，造成不公平，但這是政府、國家必須立法規範的。

您博士班學的是基礎微生物學，後來為什麼會轉向人體基因編輯研究？完全是誤打誤撞(哈哈)。

原本我在博士班是研究細菌怎麼合成天然物，有次CRISPR發明人之一的道納(JenniferA.Doudna)博士到我們學校演講，內容是解蛋白質結構的生化技術。

我對這個主題很感興趣，主動寄信問道納博士能否到她實驗室做研究。

面試時，她提到發現CRISPR是細菌的免疫機制，剛好我是念微生物學，可以幫得上忙，於是順利錄取了。

沒想到，我正式加入她的實驗室時，碰巧遇上CRISPR和Cas9研究大突破，成為最熱門的基因編輯技術。

結果，面試的東西完全撇在一邊，我也投入基因編輯的研究。

那時每天都很忙碌、很像坐雲霄飛車，但非常值得，畢竟這種見證歷史的機會很難得。

您對人體基因編輯還有什麼建議嗎？請社會大眾不要只是直覺基因編輯好美好、或多可怕，可以多多了解相關知識。

有了正確的知識，才能判斷它的底線應該劃在哪裡。

另外，CRISPR仍有很多瓶頸有待突破，讓這項技術更精準、更安全，這需要很多科學家一起努力，徹底了解這把剪刀，把它改得更好。

最後，我覺得基礎科學很重要，還有很多東西等待發現。

試想，如果過去科學家不曾研究細菌免疫學，就無法發現CRISPR了。

唯有我們對基礎生物學夠了解，才能繼續發現新東西。

凌嘉鴻(右一)本來是微生物學家，博士班畢業後「誤打誤撞」進入CRISPR發明人之一的道納博士的實驗室，參與了CRISPR的爆炸性發展。

現在，他在中研院帶領年輕科學家，繼續努力將這把神剪改的更精準、更安全。

圖│研之有物 2019-04-09 採訪撰文｜歐宇甜 美術設計｜林洵安 延伸閱讀 人體基因編輯是在編什麼？五分鐘搞懂基因神剪CRISPR 凌嘉鴻個人網頁 Enhancedhomology-directedhumangenomeengineeringbycontrolledtimingofCRISPR/Cas9delivery.LinS,StaahlB&DoudnaJAeLIFE(2014) 公視新聞全球話《基因編輯訂製寶寶行不行?》 基因基因編輯生化所遺傳遺傳疾病 本著作由研之有物製作，以創用CC姓名標示–非商業性–禁止改作4.0國際授權條款釋出。

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