甲醇與乙二醇中毒之治療 - 藥學雜誌電子報135期

早期在臺灣的甲醇中毒事件多為飲用到摻有甲醇之假酒，國際上的甲醇 ... 這些甲醇中毒病人後來有34.4%死亡(11人)，18.8%存活(6人)、46.9%存活但有慢性 ... 135冊 Vol.34　No.2 Jun.　30　2018 中華民國一○七年六月三十日出版 甲醇與乙二醇中毒之治療 華宇藥品股份有限公司藥師吳芊樺、黃俊瑋、林亮光 摘要 甲醇及乙二醇屬於工業用酒精，但一般人仍有機會接觸到含高比例甲醇或乙二醇的產品(例如：汽車抗凍劑、酒精膏)。

在臺灣有紀錄的甲醇死亡率曾高達34.4%。

這些毒醇吸收迅速，會快速代謝為毒性酸而產生末端器官損傷，一旦發生誤食事件應立即送醫並緊急做適當處理，否則可能會導致嚴重後遺症甚至死亡。

本篇著重在臨床處理之文獻整理，盼提供藥師緊急情況之參考處置方式，以利第一時間參與醫療團隊搶救病人。

關鍵字： fomepizole、methanolintoxication、ethyleneglycolintoxication、alcoholdehydrogenase、poisoning、alcohol-relatedemergency 壹、前言 甲醇(methanol)和乙二醇(ethyleneglycol)較常見於汽車擋風玻璃清潔劑、抗凍劑、酒精膏、酒精燈燃料、合成燃料氫電池、運輸工具(汽車、飛機和船)之防凍劑與解凍劑、墨水(印泥、原子筆、印刷店)等非食用產品中，偶有不肖業者添加在假酒中1,2。

早期在臺灣的甲醇中毒事件多為飲用到摻有甲醇之假酒，國際上的甲醇中毒新聞事件亦多為此類；近幾年則有數起為誤食酒精膏。

其中一則是在臺灣一名一歲五個月大的男童誤食不明量的酒精膏(含80%甲醇)後50分鐘內送至高雄醫學大學附設醫院急診室，所幸經即時處理，於第五天時順利出院3。

2011年簡戊鑑等人，研究1999年至2008年在臺灣酒精意外中毒死亡及住院的特性與趨勢，發現共1361人因酒精意外中毒住院，其中因甲醇中毒住院有294人(佔21.6%)，而因甲醇中毒於住院中死亡佔28人。

因酒精意外住院且於住院中死亡者，甲醇中毒佔66.7%。

甲醇中毒是酒精意外中毒中住院死亡的高危險因素(OR=5.746，p<0.001)1。

2014年由長庚紀念醫院團隊發表的回溯性觀察研究指出，在2000年至2008年期間，因急性中毒而至長庚醫院就診的病人共6347人，其中甲醇中毒佔32名。

這些甲醇中毒病人後來有34.4%死亡(11人)，18.8%存活(6人)、46.9%存活但有慢性併發症(15人)4。

由於甲醇和乙二醇皆為無色無臭，應特別注意勿將含有此醇類的物件置於飲食相關的區域以免誤食。

貳、代謝及中毒症狀 甲醇或乙二醇被誤食後的吸收速度相當快，1至2小時內就會達到血中濃度高點5。

人類的口服致死劑量，甲醇約為1-2mL/kg、乙二醇約為1.4mL/kg6，但也曾有僅食入8g甲醇就出現了嚴重毒性反應的報導5。

甲醇和乙二醇本身是相對無毒的，且主要是造成中樞神經鎮靜作用，但經過代謝後會產生嚴重毒性。

代謝路徑主要是透過乙醇去氫酶(alcoholdehydrogenase，ADH)和醛去氫酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)代謝，代謝過程及產物(圖一)。

大量誤食甲醇後的毒性代謝物為formate，乙二醇的毒性代謝物為glycolate、glyoxylate和oxalate，當毒醇的血中濃度約大於20mg/dL(甲醇6.2mmol/L或乙二醇3.2mmol/L)時，會引發特定的末端器官損傷。

甲醇中毒的辨別症狀為視覺模糊、中央出現暗點和失明。

乙二醇中毒的辨別症狀為腰腹痛及血尿。

若出現昏迷、癲癇、呼吸急促及低血壓等症狀則表示大部分的毒醇可能已代謝為毒性產物5。

甲醇及乙二醇中毒臨床表徵與診斷檢測(表一)。

  圖一代謝路徑7,8 ADH，alcoholdehydrogenase，乙醇去氫酶；ALDH，aldehydedehydrogenase，醛去氫酶；FDH，formaldehydedehydrogenase，甲醛脫氫酶。

橘色橢圓為藥物作用位置、紅色長方形為毒性代謝物(文獻記載認為glyoxylate/glyoxylicacid的毒性和對陰離子間隙的影響可能是小的)9。

  表一甲醇及乙二醇中毒臨床表徵與診斷檢測5 圖二Fomepizole給藥方式6 Fomepizole應以滅菌後之注射筒由安瓿中抽取，並且注入至少100mL無菌0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖(dextrose)溶液混合均勻為靜脈輸注液6。

Fomepizole起始劑量15mg/kg，之後每12小時給10mg/kg連續4劑，再每12小時給15mg/kg直到無法偵測到甲醇或乙二醇濃度或降至20mg/dL以下，且病人pH值正常無臨床症狀。

應特別注意的是，所有靜脈輸注應緩慢，每劑30分鐘。

若有執行血液透析，在透析期間給藥頻率應增加為每4小時一劑6。

*毒醇，甲醇或乙二醇。

  參、治療 臨床醫師經常在相關的毒物血中濃度報告出來之前，就必須要根據臨床症狀快速做治療的決定，快速決定如何處置是非常關鍵的。

臨床處置包含：一、確保病人的呼吸道通暢、呼吸和循環，並給予支持性照護；二、投與sodiumbicarbonate以矯正系統性酸中毒，將毒性酸代謝物(如：formicacid)變為陰離子，使其不能穿透細胞膜，以限制毒性酸代謝物進入末端器官的組織(例如：視網膜)；三、使用解毒劑fomepizole抑制ADH，若無法取得fomepizole才選用乙醇來治療；四、若出現毒醇濃度升高、嚴重酸鹼紊亂或末端器官毒性時，進行血液透析；五、給予輔酶(甲醇中毒給葉酸、乙二醇中毒給thiamine和pyridoxine)，使毒醇及其代謝物導向無毒的代謝路徑來排泄5。

對於已產生的毒性酸代謝物用ADH抑制劑是沒有效果的，因此及早給予ADH抑制劑非常重要。

目前在臨床上可能會用來抑制ADH的武器有兩種：fomepizole(ADH抑制劑)和乙醇(ADH偏好受質)。

Fomepizole的化學名為4-methylpyrazole，分子式為C4H6N2，簡稱為4-MP6。

Fomepizole是一種ADH的競爭型抑制劑，對人類ADH的親和力為甲醇的8萬倍10。

更多fomepizole敘述請詳見2015年藥學雜誌31期「甲醇及乙二醇解毒劑─Fomepizole」，給藥方式可參考圖二和fomepizole仿單6。

2012年WHO常備藥物的評選與應用之第19屆專家會議(19thExpertCommitteeontheSelectionandUseofEssentialMedicines)資料〈Fomepizole(Addition)─AdultsandChildren〉有更完整的整理11，並於2015年將fomepizole列入第19版的WHO常備成人藥物模範列表(WHOModelListofEssentialMedicines,19thList)和第5版的WHO常備兒童藥物模範列表(WHOModelListofEssentialMedicinesforChildren,5thList)12。

美國臨床毒理學指引中建議，甲醇或乙二醇中毒時，用乙醇來抑制ADH的給藥方式(表二)。

需特別注意的是，要了解病人是否為非酒癮者，非酒癮者的酒精投與量會較低。

此外，亦需每1至2小時監測乙醇的血中濃度是否有在建議的療效範圍100-150mg/dL7,9。

  表二美國臨床毒理學指引中，建議甲醇或乙二醇中毒時的乙醇給藥方式7,9   雖然乙醇也有抑制ADH的效果，但由於在臨床上會引發較多副作用、難以投與且不易掌控不同病人適當的劑量，需要密切的監測和調整。

因此有許多專家皆建議在可取得fomepizole的情況下，優先選用fomepizole5,7,9,11,13。

Fomepizole和乙醇用於治療毒醇(甲醇及乙二醇)中毒的比較(表三)。

  表三Fomepizole和乙醇用於治療毒醇(甲醇及乙二醇)中毒的比較6,7,9,11-13   除了會以fomepizole治療之外，對於甲醇中毒的病人也應同時給予輔酶治療：每6小時靜脈給予一次folinicacid(leucovorin)50mg或folicacid50mg。

投與folicacid被認為可以加速甲醇的毒性代謝物formate的排除。

至於乙二醇中毒的病人，thiamine和pyridoxine參與較小的glycolate排除路徑，雖目前不清楚靜脈給予thiamine100mg或pyridoxine50mg是否會對病人產生好處，仍會常規性同時給予(尤其是對於營養狀態不清楚的病人)5。

美國臨床毒理學指引對甲醇中毒處理的建議流程(圖三)。

  圖三美國臨床毒理學指引對甲醇中毒處理的建議流程7 *若以乙醇治療的病人血中甲醇濃度≥50mg/dL，應考慮搭配血液透析；以fomepizole治療的病人則不一定需要，但有可能會明顯延長住院天數7。

此指引是根據現有的有限資料，而本流程圖應視為一般指引，依個別病人臨床狀況可能會有所調整。

  目前尚未建立兒童使用fomepizole之用法，但曾有以成人的fomepizole給藥方式治療成功的案例報導11。

2016年有一篇案例刊載在《臺灣兒科醫學會的雜誌》，為亞洲首例使用成人劑量fomepizole，成功治療一名1歲5個月大誤食酒精膏(含80%甲醇)的兒童，快速改善代謝性酸中毒、無產生不良反應且無後遺症3。

世界上已有數件以口服投與fomepizole來治療甲醇及乙二醇中毒成功的案例，也有研究證據顯示使用耐受性良好且產生的血中濃度近似於靜脈注射。

但靜脈給藥仍然為治療的標準投與路徑，特別是對於有生命危險的情況及或已確定中毒的情況11。

至於何時應搭配使用血液透析？根據2016年更新的UpToDate實證醫學資料庫〈甲醇和乙二醇中毒〉章節，若已知誤食甲醇或乙二醇，以下情況建議要立即進行血液透析：一、不論藥物的濃度，只要有出現代謝性酸中毒；二、甲醇或乙二醇的血中濃度升高(>50mg/dL：相當於甲醇15.6mmol/L；乙二醇8.1mmol/L)，除非動脈血pH值高於7.3；三、出現末端器官損傷，如視覺改變、腎衰竭5。

UpToDate並建議若醫師懷疑病人是誤食毒醇而有嚴重、無法解釋的陰離子間隙代謝性酸中毒和明顯的滲透壓差，應使用血液透析。

對已使用fomepizole且其血液pH值接近正常(表示僅產生少量glycolate)、腎功能正常的病人(血清肌酸酐正常)，雖乙二醇的濃度升高，但因此情況下通常不需要血液透析，故一般會避免使用5。

曾有病人的乙二醇血中濃度高於300mg/dL，但在產生酸中毒之前給藥，單獨以fomepizole治療成功的例子5,14。

但對大量誤食甲醇的病人則仍會建議搭配血液透析，這是因為當投與ADH抑制劑後，甲醇排除速率會大幅下降的關係。

血液透析治療需持續至血液pH值正常，且甲醇或乙二醇的濃度小於約25mg/dL(仿單及大部分文獻皆建議降至20mg/dL以下)5。

Fomepizole可搭配用血液透析，須注意透析前若距離前一劑fomepizole已超過6小時應再補一劑，及透析期間應增加給藥頻率至每4小時一次(圖二)6。

  肆、結論 由於甲醇及乙二醇吸收快速且會迅速代謝為毒性酸，雖甲醇及乙二醇中毒在臺灣並不常見，一旦發生而未能緊急做適當的處理，有很高的可能會產生嚴重後遺症和死亡。

儘早投與解毒劑fomepizole可減少產生毒性及傷害。

本文旨在提供藥師對於毒物、臨床處理流程、藥品的調劑和給藥方式上的了解，有助於在第一時間提供醫療團隊適當建議，為病人提高存活機會並減少產生嚴重併發症。

    ManagementofMethanolorEthyleneGlycolIntoxication Chien-HuaWu,Chun-WeiHuang,Lian-KwungLin Pharmacist,UniPharmaCo.,Ltd. Abstract Methanolandethyleneglycolareindustrialalcohol;however,therearemanydailyreadilyavailablecommercialproductswithhighconcentrationofmethanolorethyleneglycol(e.g.antifreeze,alcoholpaste).TherecordedmortalityrateofmethanolingestioninTaiwanwasashighas34.4%.Thesetoxicalcoholsareabsorbedandmetabolizedrapidlytotoxicacidsafteroralingestion,withoutimmediatetreatment,whichmaycauseend-organdamage.Therefore,intheeventofanaccidentalingestion,thepatientshouldbetreatedassoonaspossible.Otherwise,toxicalcoholsmayleadtoserioussequelaeanddeath.WecollectedandorganizedtheclinicalmanagementofthesetoxicalcoholsinordertofamiliarpharmacistsinTaiwanwiththeseemergencysituations. 參考資料： 1.簡戊鑑、鍾其祥、洪宇箴等：台灣1999-2008年酒精意外中毒死亡及住院特性與趨勢。

醫管期刊2011;12(1):31-45。

2. AgencyforToxicSubstancesandDiseaseRegistry：ToxFAQsTMforEthyleneGlycol.Availableat:www.atsdr.cdc.gov/toxfaqs/tf.asp?id=85&tid=21. 3. ChenTH,KuoCH,HuangCT,etal:UseofFomepizoleinPediatricMethanolExposure:TheFirstCaseReportinTaiwanandaLiteratureReview.PediatrNeonatol2016;57(4):351-4. 4. LeeCY,ChangEK,LinJL,etal:RiskfactorsformortalityinAsianTaiwanesepatientswithmethanolpoisoning.TherClinRiskManag2014;10:61-7. 5. SivilottiMLA,WinchesterJF:Methanolandethyleneglycolpoisoning.UpToDate;2016. 6. 衛部罕藥製字第000016號仿單：康立解靜脈輸注液1.5克/1.5毫升。

Availableat:www.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=71000016. 7. BarcelouxDG,BondGR,KrenzelokEP,etal:AmericanAcademyofClinicalToxicologypracticeguidelinesonthetreatmentofmethanolpoisoning.JToxicolClinToxicol.2002;40(4):415-46. 8. PatllN,BeckerMWL,GanetsktyM:ToxicAlcohols:NotAlwaysAClear-CutDiagnosis.EmergencyMedicinePractice.2010;12:1-16. 9. BarcelouxDG,KrenzelokEP,OlsonK,etal:AmericanAcademyofClinicalToxicologyPracticeGuidelinesontheTreatmentofEthyleneGlycolPoisoning.JToxicolClinToxicol.1999;37(5):537-60. 10. HantsonP,WallemacqP,BrauM,etal:Twocasesofacutemethanolpoisoningpartiallytreatedbyoral4-methylpyrazole.IntensiveCareMed1999;25(5):528-31. 11. ZhangG,CrewsK,WisemanH,etal:ApplicationtoIncludeFomepizoleontheWHOModelListofEssentialMedicines.WHO19thExpertCommitteeontheSelectionandUseofEssentialMedicines.2012:1-85. 12. WHOModelListsofEssentialMedicines.Availableat:http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/. 13. KrautJA,KurtzI:Toxicalcoholingestions:clinicalfeatures,diagnosis,andmanagement.ClinJAmSocNephrol2008;3(1):208-25. 14. LevineM,CurrySC,RuhaAM,etal:Ethyleneglycoleliminationkineticsandoutcomesinpatientsmanagedwithouthemodialysis.AnnEmergMed2012;59(6):527-31.   通訊作者：吳芊樺／通訊地址：台北市內湖區舊宗路二段171巷17號3樓 服務單位：華宇藥品股份有限公司藥師／聯絡電話：(O)02-26582577ext251