從發現到根除 C肝病毒30年 - 肝病防治學術基金會

答案是肯定的。

因為C肝有重複感染的可能性，所以要達到全面消除C肝的最後一哩路，希望仍在「疫苗」。

好心肝會刊肝病資訊 第93期 出刊日：2021-01-15 返回上一層 從發現到根除─C肝病毒30年 從發現C型肝炎病毒到研發出藥物予以根除，人類僅僅花了30年的時間，就讓C型肝炎成為醫學史上「第一個」能夠成功治癒的「慢性病毒感染症」，這是非常不容易的成就，也是全球共同締造的奇蹟！   諮詢╱陳培哲（中研院院士、臺大醫學院臨床醫學研究所教授） 諮詢╱高嘉宏（臺大醫院副院長、臺大講座教授） 撰稿╱黃筱珮、黃靜宜   基礎篇》輸血性肝炎之謎—B肝病毒率先現形 2020年「諾貝爾生理學或醫學獎」頒發給美國學者阿特爾（HarveyJ.Alter）、英國學者霍頓（MichaelHoughton）、美國學者萊斯（CharlesM.Rice），他們接力解開C型肝炎病毒奧秘，貢獻卓著。

雖然有人覺得這個獎似乎來得有些晚，但也有學者認為時機恰到好處，因為C肝即將根除在望，也是拜3位學者之賜。

  從1989年學者發現C肝病毒正式命名到現在，約莫30年，在這不算長的時間裡，醫學界從確認病毒、發展篩檢試劑到治療藥物問世，逐一破關。

到目前為止沒有任何一個病毒引起的慢性感染疾病能夠根除，C肝可說是人類醫學史上第一個，這場人類與C肝病毒的戰役，值得好好記錄傳頌。

  醫學界對肝炎的了解大概從1940年代開始，那時檢驗方法有限，僅能從臨床判斷分為「血清性肝炎」與「感染性肝炎」，後來知道「感染性肝炎」就是A型和E型肝炎，都經口傳染；「血清性肝炎」則是透過體液（尤其是血液）感染，也就是現知的B、C、D型肝炎。

  約在1960年代，醫界發現病人輸血後有三分之一會引起肝炎，比例甚高，當時並不能確知是哪種病毒引起。

肝炎病毒中第一個被發現的是B型肝炎病毒。

1965年美國學者布倫伯格（BaruchS.Blumberg）率先找到B肝病毒的表面抗原（當時稱澳洲抗原），據此發展出檢驗試劑，進而能診斷B肝，終於解開輸血性肝炎之謎。

  到了1970年代初期，科學家又找到A型肝炎病毒基因體，所以1975年後醫界已知有A肝及B肝這兩種肝炎病毒。

  非A非B型肝炎待釐清 當時有一群慢性肝炎病人（指肝發炎指數不正常持續超過半年以上），體內沒有B肝表面抗原，也沒有A肝抗體，所以就被稱為非A非B型肝炎，且已知他們多數都是輸血後得到感染的。

  醫界也發現，揪出B肝病毒後，輸血性肝炎雖然下降了，但從30%左右下降至10%，代表仍有其他未知病毒在作祟。

  當年在紐約血庫工作的美國學者阿特爾（HarveyJ.Alter）繼續追蹤，發現這10%的輸血性肝炎患者，有高達7、8成最後演變為慢性肝炎，究竟是什麼病毒作怪，值得深究。

  研究團隊嘗試做病毒學檢查以及動物實驗，將非A非B型肝炎病人的血清打到黑猩猩的體內，實驗的黑猩猩同樣產生了肝炎，證實是具有傳染性的病原，符合柯霍氏法則（Koch'spostulates）辨認病原體的通則。

不過當時尚未能鑑定出病毒。

  台灣在1980年代也做過「輸血後肝炎的研究」，當年宋瑞樓教授、王德宏教授、王錦堂教授進行輸血前後病人血液檢體蒐集分析，這些檢體後來成為尋找肝炎病毒的重要材料。

  霍頓團隊抓到C肝病毒基因 在阿特爾的研究基礎上，英國學者霍頓（MichaelHoughton）的研究團隊接力進行找出病毒的艱鉅挑戰，且率先達陣。

  1980年代後期，霍頓與同在美國開榮公司（ChironCorporation）工作的兩名華裔科學家郭勁宏（畢業於臺大醫技系）和朱桂霖（馬來西亞華裔科學家），運用分子生物學方法，把來自美國CDC（疾病管制中心）非A非B型肝炎病人檢體內的C肝病毒部分基因體選殖出來，確認其為新型的RNA病毒，屬於黃病毒家族，1989年正式命名為C型肝炎病毒，此一重大發現發表在《科學》（Science）雜誌。

  其實不只霍頓，當時國際上許多研究者都想嘗試尋找出病原體，包括臺大肝炎研究團隊在內，只可惜還是晚了一步。

  揪出C肝病毒的技術，以現在的科學水準來看相當簡單，但在1980年代時卻困難重重。

當時的基因定序技術不佳，且C肝病毒特別「難搞」，用傳統病毒分離方式，怎麼做也做不出來，跟A肝、B肝病毒很不一樣。

後來科學家才知道，一般病毒經純化之後，在電子顯微鏡下可以看到顆粒，因為每種病毒都有特定的密度，可以用離心機集中起來，但C肝病毒外面包覆一層「油膜」，有的多有的少、每顆的密度都不同，所以很難用傳統分離病毒的方法做出來。

  霍頓的研究團隊也是在完全不知道C肝病毒長什麼樣子的情況下，利用分子生物學的方法找到病毒基因片段，才揪出這隻病毒，在當時科學技術上是很大的突破。

  國外研發出C肝篩檢試劑 台灣自製試劑寫下重要一頁 在發現C肝病毒後，開榮公司進一步利用病毒基因體片段表現的蛋白，發展出全世界第一個檢驗C肝抗體的試劑，即第一代C肝抗體試劑。

這意味著利用試劑去篩檢血袋，即可從輸血源頭阻斷C肝傳染，拯救成千上百萬人的生命。

其後也證實，血袋經B肝及C肝篩檢後，輸血性肝炎的比例又從10%降至千分之五，效果非常顯著。

  台灣也是C肝病毒高度盛行地區，經由輸血傳染C肝的人非常多，不過開榮公司與亞培公司（ABBOTT）合作開發的第一代C肝篩檢試劑，價格十分昂貴，如果要大量購買使用在捐血篩檢上，政府財政勢必負荷不了。

  但是，也不能眼睜睜看著台灣的病人繼續因為輸血而染上C肝，「一袋傳一袋」。

因此，台灣決定自製篩檢試劑來自救。

  陳定信教授建議陳培哲教授向國科會（科技部前身）申請經費，陳培哲教授利用台灣一位ITP（原發型血小板缺乏）患者治療需切除的脾臟及部分肝臟檢體，選殖出台灣的C肝病毒基因片段（1b型），並成功完成基因定序。

之後臺大將此一專利技術轉移給財團法人生物技術開發中心，用類似開榮公司的作法，利用病毒表現其蛋白質，發展出ELISA（酵素結合免疫吸附分析法）檢驗試劑，交由普生公司量產，順利開發出「MIT」試劑。

  自1992年7月起，捐血中心將C肝列入篩檢項目，並使用台灣自製的C肝篩檢試劑，大幅減少因輸血而感染C型肝炎的情況，為國人輸血安全寫下重要的一頁。

直到約4、5年後國外的試劑降價，台灣自製試劑才功成身退。

  台灣C肝研究與國際同步 雖然國外率先揭開C肝病毒面紗，但台灣的研究也快速跟上國際腳步。

當霍頓在1989年選殖出C肝病毒基因且發展檢驗方法後，陳定信教授立刻將台灣收集到的300多個血液檢體送到美國，用第一代C肝抗體檢測試劑檢驗，釐清國人是否有C肝感染。

  根據篩檢結果，陳定信教授提出台灣第一篇C肝流行病學的報告，證實台灣非A非B型肝炎中，近9成都是C肝；而需要輸血維生的血友病患，更高達9成有C肝，靜脈藥癮者也是高盛行族群，顯見C肝的危險因子各國都類似。

另也發現台灣B肝病人中有10%合併有C肝。

  C肝頓時成為熱門研究議題，1990年左右，當時打算就讀臺大臨床醫學研究所的高嘉宏醫師就在陳定信教授鼓勵下，進行C肝相關研究，包括C肝病毒自然病程、C肝病毒基因型、傳染途徑分析等，對於這個病毒有更深入的了解，也有若干研究領先全球。

  當時陳定信教授有位病人診斷為「非A非B型肝炎」，肝發炎指數曾經升高，又恢復正常，幾年後又突然急性肝炎發作，他覺得不太尋常，於是交代高嘉宏醫師去研究。

高嘉宏醫師進行病人檢體的C肝病毒基因型分析，發現這位病人其實感染了不同基因型的C肝病毒，本來感染第一型，已經痊癒，後來又感染第二型，有重複感染的現象，這個重要的發現發表在1993年的胃腸學雜誌《Gastroenterology》。

  除了這份病例報告外，高嘉宏醫師也對C肝病毒進行病毒株的指紋鑑定（fingerprinting），發現即便病毒基因型一樣，但不同的病毒株指紋也不相同，因C肝病毒有高度變異區，變異很快，因此，不僅不同基因型的C肝病毒會重複感染，即便是同一基因型也會重複感染。

  約在同一時期，陳定信教授在美國國家衛生研究院（NationalInstitutesofHealth,NIH）時期的老師—Purcell教授，他做黑猩猩實驗也發現，不同基因型的C肝病毒可以在同一隻黑猩猩身上造成感染，代表身體對C肝病毒不會產生保護性抗體，因此會造成重複感染，這也是C肝疫苗至今仍研發困難的關鍵原因。

  治療篇》干擾素合併雷巴威林療法台灣研究貢獻甚多 儘管C肝疫苗至今只聞樓梯響，但是治療C肝的藥方卻有飛躍式的突破性進展，讓根治C肝成為可能，發展可說一日千里。

  回首過去，最早C肝只有「傳統型干擾素」可治療，除了副作用大之外，效果也不理想。

1990年，國外藥廠想要在台灣做干擾素的臨床試驗，希望請陳定信教授主持，陳教授與賴明陽教授主動要求以干擾素加上其它藥物來研究是否能提升療效，一個是合併雷巴威林（Ribavirin）、一個是合併免疫調節劑（Levamisole），結果發現合併雷巴威林的效果不錯，合併免疫調節劑則是副作用太大，後來不再併用。

  該「隨機對照臨床試驗」最後發現，只使用干擾素的C肝病人，療效約6%，加上雷巴威林合併治療後，療效增至42%，有效率躍進7倍之多！研究結果發表於1996年的胃腸學雜誌《Gastroenterology》。

此後，這個由台灣學者率先做出實驗成果的「慢性C型肝炎合併療法」就成為C肝的標準治療。

  雷巴威林是一個老藥，早期主要用於治療呼吸道融合病毒，已知有抗病毒效果，所以陳定信教授「突發奇想」拿來嘗試治療C肝。

但是雷巴威林為何有「助攻」效果？坦白說至今醫界仍「知其然而不知其所以然」，其作用機轉到目前為止仍不清楚。

  2000年後，原本2天就要打一次的傳統型干擾素，也改良為一週只要打一次的長效型干擾素，讓C肝病人用藥更方便。

  當時，有關於長效型干擾素加雷巴威林的合併療法研究甚多。

台灣B肝病人有10%合併感染C肝，因此全台灣多個醫學中心研究長效型干擾素加雷巴威林對這群病人的效果，發現B、C肝合併感染者採用此一治療，也對其體內的C肝病毒有效，就跟單純感染C肝的病人療效是一樣的。

此一結果發表在胃腸學雜誌《Gastroenterology》，同樣也成為全球治療準則。

  另外，台灣研究還發現，C肝病毒基因型第一型的患者，一般要以干擾素加雷巴威林合併治療48週才是完整療程，但如果治療後第4週即測不到病毒，可縮短至24週，療效是一樣的。

同樣的，C肝病毒基因型第二、三型的病人，一般需接受24週治療，若4週就測不到病毒，也可以縮短至12週，相當於「療程縮短一半」，對患者來說是一大福音。

  萊斯的關鍵研究 促成全口服藥物的突破 長效型干擾素加雷巴威林成為C肝的標準治療方式，維持了將近10年，直至2013年開始出現第一代的C肝口服藥物，治療方式才又有大幅轉變。

  雖然干擾素加雷巴威林的療效不錯，但是打針還是不方便，且會產生發燒、貧血、重感冒、憂鬱症等副作用，有些病人治療到一半即放棄，無法持續接受整個療程。

醫界仍期待有更好的治療方式，因此各界紛紛投入C肝全口服藥物的研究。

  C肝全口服藥物的發展，美國學者萊斯可說居功厥偉。

萊斯是一名病毒學家，1996年時，他發現C肝病毒基因體未知的一段，把已知的C肝病毒基因體用基因工程方式修整為一個完整基因，並注射到黑猩猩體內，驗證C肝病毒是肝炎致病因。

萊斯還利用體外細胞培養系統，以基因工程方式讓實驗細胞內含部分C肝病毒基因，再以化學合成物注入培養皿內，看看能否抑制C肝病毒複製。

這個研究方式開啟日後藥物發展契機，能夠有別於傳統方式，以高通量（high-throughput）藥物篩選技術快速找到有效活性成分，在此基礎上，C肝全口服新藥才會如雨後春筍一般，接連問世。

  2010年後，許多藥廠對C肝新藥開發很有興趣，一度有5、60種藥物同時在做C肝臨床試驗，堪稱戰國時代。

2013年，第一代全口服藥物索華迪（商品名Sovaldi，學名Sofosbuvir）終於問世，但當時仍需加上雷巴威林合併治療，效果仍不夠理想。

各家藥廠持續積極開發新藥，主要有「蛋白酶抑制劑」和「非蛋白酶抑制劑」兩大類，一開始病人仍須根據不同C肝病毒基因型用藥，到後來全基因型藥物問世，成為市場主流。

  如今，治療C肝幾乎可不用再區分哪一種基因型，只需服藥8～12週，98%可以治癒，讓C肝治療邁入新紀元。

C肝全口服藥物的優異效果，除了要感謝藥物化學家的努力，萊斯奠定的基礎更是功不可沒。

  肝基會率先推動民眾衛教及肝病篩檢 這中間還有一個非常重要的環節，即民眾衛教和肝病篩檢的推動。

早年由於一般民眾的肝病常識十分缺乏，再加上感染B、C型肝炎不一定有症狀，因此病人通常等到肝病很嚴重或肝癌末期才就醫，悲劇不斷上演。

肝病防治學術基金會在這樣的背景下於1994年成立，率先強調肝病篩檢的重要性，自1996年起持續在全國各地舉辦免費肝炎及肝癌篩檢，引領風潮，也印證了未來數年必須努力推動全民普篩方能完成根除台灣C肝的願景。

肝基會的先知灼見及付諸行動所達成的貢獻已獲得肯定。

  此外，肝基會與好心肝基金會自2016年起，持續於每年的世界肝炎日（7月28日）倡議「主動篩檢—積極就醫—早期治療」的消滅病毒性肝炎三部曲，更於各地篩檢後努力提升所發現B、C肝病人的就醫率及治療率，成績斐然。

  在C肝全口服新藥問世後，自2017年起持續呼籲政府儘早放寬C肝全口服新藥之給付規定，並提撥特別預算，讓所有C肝病人皆有機會儘早接受治療，根除其體內之C肝病毒，消滅傳染源。

  最快再5年消除C肝 30年來，醫學界從摸不清底細的非A非B型肝炎開始解謎，到揪出C肝病毒予以正名，到終於研發出藥物攻克C肝，這樣的進展只能以神速形容。

世界衛生組織（WHO）已宣示要於2030年達到消除病毒性肝炎的目標，各國紛紛投入C肝篩檢及新藥治療，台灣更是「超前部署」，立下2025年消除C肝的目標。

  C肝是國內病毒性肝炎第二號敵人，感染人數僅次於B型肝炎，預估全台有40萬名C肝患者需接受治療，已經以干擾素治療者約9萬人、口服藥治療者約10萬人，因此大約還有20萬名的「隱藏者」，若希望2025年要清除C肝，每年至少要治療4～5萬人，才能達到目標。

  為成功達陣，衛福部自2020年9月28日起放寬年齡45歲至79歲民眾，可接受終身一次的B、C型肝炎篩檢服務，等同於「普篩」，就是希望能一舉找出所有C肝病人加以治癒。

未來健保署若能開放所有科別醫師都能開立C肝處方用藥，達到「肝炎篩檢家家催、口服藥品處處開」的目標，如此一來，要把C肝從「國病」變「罕病」，應指日可待。

  還需要C肝疫苗嗎？ 既然C肝已經有了很好的治療方式，那麼還需要疫苗嗎？   答案是肯定的。

因為C肝有重複感染的可能性，所以要達到全面消除C肝的最後一哩路，希望仍在「疫苗」。

不過這並不容易，C肝疫苗的研發距離成功還非常遙遠。

霍頓投入研究C肝疫苗長達20年都還沒有讓人振奮的成果，就是因為「感染C肝後雖會產生抗體，但總是來得太晚。

」曾有實驗將C肝病毒送入黑猩猩體內，幾個月後黑猩猩雖然產生C肝抗體，但在同時間這隻病毒又產生變異，原來的抗體也無法產生保護效果。

  同是肝炎病毒，C肝與B肝卻大不相同，C肝治療容易、疫苗困難；B肝是治療不易，但疫苗容易。

儘管如此，若要達到像根除天花、小兒麻痺那樣的成績，還是不能放棄研發C肝疫苗，在科學家堅持不懈的研究下，或許有天會露出破曉曙光！ 【圖說：肝基會經常於偏鄉離島地區舉辦免費肝炎篩檢活動。

】   Facebook Google+ Twitter 微博 請別錯過本期其他精彩內容… 【總編輯的話】見證C肝病毒的發現與消失 馬祖防治胃癌經驗成國際準則肝基會早年為馬祖推動肝篩 夫婿罹肝癌資深藝人白嘉莉用愛陪伴18年 腹水也會跑到胸腔？！談肝性胸水 利用人工智慧偵測肝硬化，有眉目！ 我的肝癌為什麼不能開刀？ 【林老師診療室】怎麼看自己的檢驗報告？膽紅素《T-Bil、D-Bil》 【愛肝新樂園】肝病變臉，通常已太晚 膽囊息肉要追蹤嗎？會不會變成膽囊癌？內視鏡超音波搭配顯影劑幫助鑑別診斷 上大號時痛如刀割…竟然是肛裂！ 腸道菌主宰全身健康？！解密神奇的腸道菌 肝爹信箱有問必答 保平安‧保健康艋舺龍山寺6小時免費肝炎及肝癌大篩檢 2020愛你愛妳583新竹巨城千人免費篩檢點亮好心肝 【請問好心肝】肝病門診追蹤4問李宣書教授專業解答 【請問好心肝】失眠3問王恩南醫師專業解答 【請問好心肝】減重消脂4問吳妮民醫師專業解答 【請問好心肝】嗓音治療4問王棨德醫師專業解答 【請問好心肝】飲酒與傷肝4問劉泮甫醫師專業解答 【好心肝故事】肝硬化不自覺林若如女士消脂16公斤逆轉脂肪肝 好心肝門診中心擴充樓層及診間籲請各界熱烈愛心襄助