B肝根治有望嗎？藥物積極研發中

國內約有200多萬名B型肝炎帶原者，治癒B肝是所有患者的夢想，醫學界也正如火如荼針對B肝病毒進行新藥研發，希望能找出「弱點」一舉攻克！ 好心肝會刊肝病資訊 第85期 出刊日：2019-01-15 返回上一層 B肝根治有望嗎？藥物積極研發中 國內約有200多萬名B型肝炎帶原者，治癒B肝是所有患者的夢想，醫學界也正如火如荼針對B肝病毒進行新藥研發，希望能找出「弱點」一舉攻克！目前已有多種藥物進入第二期臨床試驗，未來5年、10年，或許有機會上市，值得期待。

  諮詢╱楊宏志（臺大醫院內科部胃腸肝膽科主治醫師、臺大醫學院微生物學科副教授） 撰稿╱黃筱珮   B肝與C肝都是「國病」，C肝全口服新藥可帶來99%的高治癒率，讓B肝患者羨慕不已，因為目前除了事先打疫苗可預防B肝外，一旦成為B肝帶原者，基本上只能抑制B肝病毒複製，無法根除B肝病毒。

B肝病毒難纏 究其根本，B肝是DNA（去氧核醣核酸）病毒，C肝是RNA（核糖核酸）病毒，RNA病毒的特性是只要用藥物壓制一段時間，多半就會自行消失；DNA病毒就難纏得多，B肝病毒與HIV（愛滋）病毒(附註:HIV雖然是RNA病毒，但是感染細胞後，RNA會被轉成DNA鑲嵌到宿主染色體中)都屬於這類病毒，一旦感染到，病毒就會躲在體內伺機而動。

  雖然B肝病毒基因體很小，只有3000多個核苷酸，在目前已知的人類的DNA病毒屬於非常小的一種，不過，對付起來仍然困難重重。

  停藥後可能復發 現在治療B肝主要有兩類藥物，一是「口服抗病毒藥物」，屬核苷酸類似物，作用在於抑制病毒的複製，每天吃一顆；另一種是「長效型干擾素」，是具有多種功能的活性蛋白質，有壓制病毒複製、抗病毒的效果，也有提升免疫力功效，一週打一次即可。

  口服抗病毒藥物方便、服藥順從性高，絕大多數病人在規律服藥的情況之下，都可以達到在血液中檢測不到病毒的結果；但即便如此，肝臟裡面還會躲藏著具有複製能力的B肝病毒共價閉合環狀DNA（cccDNA），一旦停藥後，病毒有9成的機會再開始旺盛複製，有一半的患者必須再吃藥壓制。

  臨床上曾有病人口服抗病毒藥物超過10年，服藥期間血中測不到病毒，一停藥仍復發，相當頭痛。

  而長效型干擾素的缺點是副作用較大，特別是開始治療的前1至2個月最明顯，患者可能出現掉髮、發燒、嘴破等不適症狀，有約一成到一成五的病人會有嚴重副作用，且多數病人不愛打針，所以接受度較低。

不同於口服藥治療期間往往很長，干擾素治療期間固定(一年)，且達到B肝表面抗原消失的比例較口服抗病毒藥物高，可達5%，口服藥大約只有1%。

醫界一般建議，如果身體狀況許可，可以先採用干擾素治療，不只治療期間固定，且能一拚較高的表面抗原消失機率。

  完全治癒是B肝新藥研發的終極目標 不論採行何種治療，目前能夠達到「功能性治癒」的比例仍偏低，更別說達到「完全治癒」。

所謂的「功能性治癒」是指B肝表面抗原消失、抗體出現，但肝臟內還存有具複製能力的cccDNA；而「完全治癒」指的是不僅表面抗原消失、抗體出現、並一舉殲滅體內所有具有複製能力的cccDNA並除去鑲嵌在宿主染色體的B型肝炎病毒基因體片段。

所謂的「完全治癒」堪稱是醫學界追求的「聖杯」，但以目前醫療技術而言非常困難，所以現今B肝新藥努力研發的方向是退而求其次希望能達到「功能性治癒」的目標。

  cccDNA是B肝病毒複製的「模板」，即使以現行藥物治療後，B肝表面抗原已消失，但cccDNA仍然會躲在受感染的肝細胞裡面，一旦患者因病情需要接受很強的免疫抑制劑或化學治療時，例如淋巴癌患者接受化療及莫須瘤（rituximab）治療時，因免疫系統受到嚴重壓制，約有1成至1成5的患者B肝會復發，甚至出現猛爆型肝炎。

  也就是說，即使已達到「功能性治癒」的B肝患者，雖然血液檢驗看起來已不是帶原者，但是當其免疫力被強力抑制時，藏在肝內的cccDNA很容易再度活化，讓B肝病毒又被製造出來，所以必須小心預防。

  未來，若有新藥問世能夠解決cccDNA的問題，代表能把體內B肝病毒清光光，不管什麼情況病毒都不會再出現，這就是B肝治療的「終極目標」，也是醫師和患者的期待。

  B肝新藥研發朝兩大方向 B肝新藥的研發百家爭鳴，不過治療的機轉主要分為兩方面，一是抑制或破壞病毒，使病毒不能複製，自動消減；二是促進人體抗病毒的免疫力，達到清除病毒的效果。

  一、抑制或破壞病毒 在抑制或破壞病毒的研發方面，著重於發展小分子藥物或基因治療藥物，阻斷病毒複製，或抑制病毒蛋白的製造，有效壓制病毒量，如此一來有機會喚醒身體免疫大軍，達到更好的病毒清除效果，並且期待直接破壞cccDNA，達到根治結果。

  小分子藥物以B肝病毒表面抗原釋放抑制劑「HBsAgreleaseinhibitor」中的核酸聚合物(nucleicacidpolymer,NAP)的初步效果最令人驚艷。

根據藥廠發布的小規模臨床試驗結果，發現NAP藥物能夠有效抑制B肝病毒表面抗原從細胞內釋放，若再搭配干擾素或口服抗病毒藥物，更可有效使表面抗原陰轉，成功率比其它藥物高很多，甚至停藥１年之後仍有效，這是目前醫學界高度關注的一款新藥，當然還有待更大規模試驗去驗證。

  若更大規模的人體試驗證實NAP確實能在停藥後持續維持患者表面抗原陰性的結果，將是一款「明日之星」的新藥，解決現在患者一停藥就有高比例復發的困境。

  另一類藥物RNAi也備受注目。

RNAi屬於「基因靜默療法」，製造20個核苷酸序列的小片段RNA，和B肝病毒製造蛋白的RNA結合，藉此干擾並且破壞病毒的基因表現，達到抑制B肝表面抗原的作用，但是現在遇到的臨床試驗困境是，一旦停藥很容易又復發。

  RNAi的藥物機轉與「CRISPR/Cas9基因編輯技術」作法雷同，都屬於基因治療，差異則在於RNAi作用於RNA，CRISPR則是作用在DNA。

  臺大醫學院也開創先河，曾經嘗試運用CRISPR基因編輯於B肝治療的實驗，不過實驗結果發現，CRISPR雖可有效破壞B肝病毒DNA，卻也可能切到其它細胞的DNA的風險，安全性有待再觀察。

無論如何，基因編輯是劃時代的發現，未來應會陸續突破。

  二、促進人體抗病毒免疫力 B肝新藥還有另一大類機轉，即透過促進人體自體免疫功能，與B肝病毒對抗。

人體免疫力可分先天免疫力（Innateimmunity），以及後天免疫力（Adaptiveimmunity），先天免疫力扮演第一線防疫的角色，一旦病毒或細菌入侵時，人體會發燒產生干擾素，大量製造白血球進行攻擊，不僅對於清除病原菌很重要，對於發展抗原專一性的後天免疫也很重要。

  不過B肝病毒很聰明，就像是「偷偷摸摸的病毒」，可以避開免疫系統的偵側，因此需要一些機制加以誘發。

  受到注目、由Gilead藥廠研發的TLR7agonist（GS9620）新藥，就屬於這類刺激先天免疫系統的藥物，藉由誘發類鐸受體「toll-likereceptor,TLR」的機轉，進一步誘發抗病毒免疫作用，去清除B肝病毒感染之細胞，達到治療B肝的效果。

  而在後線防護角色的後天免疫系統中，T細胞和B細胞扮演重要角色，具有專一性，能夠精準攻擊外來「異物」，加以消滅，並配備免疫記憶，未來再遇到相同病毒或細菌抗原時，可以迅速產生免疫反應加以對抗。

  醫學界也在研發「治療性疫苗（therapeuticvaccine）」，期待誘發更強的後天免疫細胞去攻擊B肝病毒，這與癌症治療的免疫療法有同工異曲之妙。

  B肝治療的新藥研發已有初步結果，多款新藥已經走出實驗室、進入第二期人體臨床試驗，雖然有效性和安全性必須再反覆確認，還有一段路要走，不過距離上市已非遙不可及，為患者帶來治療的新希望。

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