堪稱造物主再世的生物編輯技術－ CRISPR 與RNA 基因編輯

另一項宛如魔術般的研究成果則是發現了特殊的編輯蛋白Cas13bt，小巧的體積能夠裝載進腺相關病毒，再順利傳送進入生物體內。

將Cas13 蛋白應用於RNA 編輯 ... 繁體 简体 Navigate Youareat:Home»專題報導»堪稱造物主再世的生物編輯技術－CRISPR與RNA基因編輯 基因線上票選2021年度精選3大技術，主題涵蓋mRNA技術、基因編輯、以及細胞療法。

本篇介紹生醫領域備受矚目的CRISPR、RNA基因編輯技術，不但帶來根治罕見疾病ATTR的一線曙光，也將持續擴展全球基因治療市場。

CRISPR基因編輯技術再升級，縮小編輯蛋白體積、提高編輯的精準度 透過人體內原本的PEG10蛋白提高RNA運送效率、宛如魔術地將大體積的Cas13 編輯蛋白裝載進腺病毒、來自古菌的迷你編輯蛋白，以及RNA編輯，保持低脫靶效應的同時，大大提升的編輯的精準度。

雖然諾貝爾獎的桂冠尚未青睞麻省理工學院的張鋒教授，但他在基因編輯技術CRISPR的重要成就，屢屢獲得國際期刊的肯定。

張鋒研究團隊8月20日發表於《Nature》研究，提出了一項傳送RNA分子的新技術-SEND(SelectiveEndogenouseNcapsidationforcellularDelivery），透過名為PEG10的保護蛋白包覆mRNA，並將能辨識的mRNA序列標記在目標mRNA上，並以細胞融合蛋白（fusogen）修飾，使RNA能夠和目標基因更精準結合。

重要的是，PEG10為人體本身存在的蛋白，不易引發免疫反應，可提高RNA運送效率。

另一項宛如魔術般的研究成果則是發現了特殊的編輯蛋白Cas13bt，小巧的體積能夠裝載進腺相關病毒，再順利傳送進入生物體內。

將Cas13蛋白應用於RNA編輯不但能維持RNA編輯的低脫靶效應，未來在RNA療法領域也能作為給藥的傳遞工具。

延伸閱讀：基因剪刀CRISPR並非萬能！臨床應用仍有困境 改良的CasMINI編輯系統 史丹佛大學（StandfordUniversity）團隊則提出改良的CasMINI編輯系統，與一般CRISPR系統中Cas9或Cas12a相比，CasMINI的胺基酸序列長度縮短了一半，更能精準傳送至目標細胞。

CasMINI運用的編輯蛋白Cas12f（Cas14）是從古菌（archaea）中分離出來的，該研究團隊透過電腦預測結合生物工程改造，選定改造位點，並且會將所帶有的綠色螢光蛋白（greenfluorescentprotein,GFP）嵌入目標細胞。

研究解果顯示，Cas12f編輯蛋白與CRISPR常運用的Cas12a的編輯效率相當，也改良單股導引RNA（single-guideRNA）的設計，能執行高精準度編輯並維持低脫靶效應。

CasMINI與Cas13b皆可裝載進腺相關病毒載體（adeno-associatedvirus,AAV），具有體積小、高精準編輯度的優勢，此外，CasMINImRNA也裝進奈米脂質顆粒中傳遞，對於mRNA疫苗或其他RNA技術的研發具有相當應用性。

根治ATTR的一線曙光 今年6月，IntelliaTherapeutics與再生元(RegeneronPharmaceuticlas)宣布完成全球第一個利用基因編輯技術　CRISPR的人體內臨床試驗。

該項第一期臨床試驗以NTLA-2001治療ATTR（遺傳性轉甲狀腺素澱粉樣病變）患者體內的致病蛋白質－錯誤折疊的轉甲狀腺素（TTR），結果顯示NTLA-2001大幅降低病患體內異常沈澱的TTR蛋白濃度，研究成果發表於《TheNewEnglandJournalofMedicine》。

目前遺傳性ATTR最普遍的療法為原位肝臟移植，其他用藥方面有ATTR的標準治療-Alnylam的Onpattro(FDA批准的第一個RNAi療法)，Ionis的反義寡核苷酸抑制劑（antisenseoligonucleotideinhibitor）Tegsedi；而輝瑞的Vyndaqel和Vyndamax適用於ATTR-CM(由上述TTR基因突變引起)，但皆需透過長期給藥，才可維持患者體內低濃度TTR。

   NTLA-2001療法運用CRISPR-Cas9的基因編輯技術為基礎，讓突變的TTR基因失效，直接將基因編輯的治療輸送至病患肝臟，藉此降低患者體內TTR蛋白濃度。

若NTLA-2001獲核准，它將會成為第一個可根治ATTR的基因療法。

多虧了新冠疫情，打響了RNA的名號 RNAEditingvs.CRISPR 說起RNA編輯與CRISPR的比較，CRISPR運用的編輯蛋白Cas9來自於細菌，而且大部分CRISPR技術仍只能在體外進行。

相較之下，RNA編輯蛋白ADAR（AdenosinedeaminasesactingonRNA）天然存在許多生物體中，這意味著不需要外來切割蛋白的輔助之下就能執行RNA編輯的功能，這項特質也使得RNA編輯在相關療法的核准上更有優勢。

CRISPR的另一個劣勢為存在著脫靶效應（off-target）的隱憂，儘管RNA編輯也不能完全避免這個現象，但它不像DNA編輯會對基因組產生永久更動的嚴重影響。

另外相較DNA編輯在分化初期的細胞較有效，RNA編輯更適合在分裂期後（post-mitotic）細胞中作用，例如再生能力差的神經細胞。

RNA編輯勝出DNA基因治療的另一點，是能夠動態調節基因表現。

過往基因治療以組織、器官為單位，要調節單一基因表現難度很高，RNA編輯則能夠做到更彈性調節基因，也不用擔心基因過度表現（over-expression）或低度表現（under-expression）。

然而，RNA編輯發展不是毫無阻礙，隨著新興療法走向越來越體積小的治療途徑，RNA編輯也面臨到需要改善編輯系統大小的挑戰。

在我們讚嘆科學技術進步的同時，也展望未來這些編輯蛋白技術還有許多可以改良的空間。

接下來，基因線上也將介紹焦點生物技術：細胞療法，以及彙整年度IPO、M&A，與讀者回顧2021年國際生醫重要進展，請持續鎖定關注！ 延伸閱讀：RNA編輯崛起，不再屈居CRISPR之下？專訪JoshuaRosenthal教授 ©www.geneonline.news.Allrightsreserved.基因線上版權所有未經授權不得轉載。

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