B肝停藥後是否復發？ 臺大醫院找到可預測指標

其中66位停用貝樂克（商品名Baraclude，學名為Entecavir，簡稱ETV），34位停用惠立妥（商品名Viread，學名tenofovir disoproxil fumarate，簡稱TDF） ... 好心肝會刊肝病資訊 第90期 出刊日：2020-04-15 返回上一層 B肝停藥後是否復發？臺大醫院找到可預測指標 B肝患者用藥一段時間後，究竟能不能停藥？復發風險多大？一直有所爭議，臺大醫院找到了一些可以預測復發的指標，可以讓停藥這個決定更加安全！ 諮詢╱蘇東弘（臺大醫院內科部胃腸肝膽科主治醫師）、劉俊人（臺大醫院肝炎研究中心主任）、       高嘉宏（臺大醫院內科部胃腸肝膽科主任） 撰稿╱ 黃靜宜 B型肝炎是很重要的國病，目前約有170到200萬名B肝帶原者，其中推算大概有兩成，也就是30到40萬人因為肝正在發炎，可能需要用抗病毒藥物治療，而從健保數據統計，目前大約有數萬人正在治療中。

每年約5千到6千人需停藥 健保給付B肝抗病毒藥物是一大福音，讓慢性B肝患者的病情可以獲得較佳的控制。

但用藥時間仍有一些條件限制，所以每年約有5千到6千名慢性B肝患者面臨需要停藥的問題。

其中e抗原陽性、無肝硬化病人，可服藥到e抗原轉陰，再多一年鞏固治療之後停藥；e抗原陰性且無肝硬化者，目前健保提供至多3年治療，之後就得停藥。

很多患者因此需停藥，除非自費持續使用，而停藥後就有復發的風險。

為了了解這些病人停藥後B肝病毒復發的情形，臺大醫院胃腸肝膽科跟肝炎研究中心團隊進行一項前瞻性的追蹤研究，從2012到2017年，共收集了100位患者，平均用藥時間為3年（健保給付至多3年）。

其中66位停用貝樂克（商品名Baraclude，學名為Entecavir，簡稱ETV），34位停用惠立妥（商品名Viread，學名tenofovirdisoproxilfumarate，簡稱TDF）。

停藥後追蹤3年，發現一些重要的現象。

不同藥復發時間不一樣 復發分為病毒復發（HBVDNA>2000IU/mL）及肝炎臨床復發（HBVDNA>2000IU/mL，ALT>2X）。

以病毒復發情形來說，研究發現，惠立妥組停藥後1到3個月，復發率就達到最高；貝樂克組則是停藥後約6個月病毒復發，到12個月時最高。

兩種藥停藥後的復發速度不太一樣，停用惠立妥的復發時間明顯較早。

而這兩種藥停藥後的肝炎臨床復發情形，也跟病毒復發的趨勢類似。

不過，無論是哪種藥，大概停用一年後就不太會再復發（不管是病毒復發或臨床復發），也就是說，如果會復發，最多的時間是停藥一年內。

這也代表病人停藥後一年內一定要密集追蹤。

  表面抗原量及CTLA4基因型 可以預測復發 另外研究也探討，是不是有哪些因子可以預測復發？這些因子可以作為醫師選擇適合停藥的病人的考量。

研究發現，停藥時，血清表面抗原（HBsAg）定量的數值愈高，較容易產生病毒復發、肝炎復發，相對的，血清表面抗原量愈低（例如HBsAg<100IU/mL），就較不會復發，且較容易清除表面抗原，達到「功能性治癒」慢性B型肝炎。

過去一項臺大醫院跟台北慈濟醫院合作的研究就顯示，HBsAg<100IU/mL的病人，臨床復發機率只有10%左右；且有一半以上的病人可達到持久的病毒學反應，也就是停藥後不用再服藥。

相反的，如果不管表面抗原量如何一律停藥，臨床上病毒復發（病毒量大於2000IU/mL）的機率接近6成，且當中有一半的人肝發炎指數會超過兩倍。

其中肝硬化患者有3%會產生非常厲害的肝炎發作，1%患者會有猛爆性肝炎、甚至導致死亡。

另外，臺大研究也發現病人的一些基因多形性會影響復發，例如若具有特殊的CTLA4基因型者，就比較容易復發，但是否可當作臨床指標有待未來繼續研究。

停藥後第一個月就應測病毒量 可預測復發 另外，停藥後的第一個月，病毒可能就會跑出來，所以第一個月的病毒量愈高者愈容易復發。

這再度證明停藥後的追蹤非常重要，而且停藥後第一個月就要測病毒量，不能等到停藥後3個月或6個月再測。

綜合以上的發現，建議B肝病人若要停藥，要依照停用藥品種類進行「個人化的追蹤」，停藥後的前幾個月需要密集的回診追蹤病毒量及肝指數，以早期發現肝炎的復發，並視追蹤情況伺機再啟動治療，以減少患者進展至嚴重肝炎及厲害肝纖維化的發生。

另外，醫師可根據病人停藥前血清的表面抗原量，找出有機會達成功能性治癒的患者。

B肝合併肝硬化  M2BPGi≧3可預測肝癌風險 已有肝硬化的B肝病人，需要長期用藥，用藥後肝癌風險可減少6成左右，換句話說，還是有些患者會發生肝癌，所以醫界想了解有沒有一些檢測的方式，特別是新的生物標記，可以預測這些患者長期得到肝癌的風險？ 臺大醫院與中國醫藥大學附設醫院合作，2007到2016年共收集217位肝硬化患者，他們長期用藥和追蹤時間達4年半。

這些病人因為持續用藥血中已經測不到病毒，檢測其血清中的M2BPGi濃度，這個生物標記是肝纖維化嚴重度的一個指標，我們企圖觀察這個因子能不能用來預測肝癌或死亡的發生機率。

研究顯示，這個生物標記的量如果越高，比如增加一個單位，後續產生肝癌的風險會增加58%；增加一個單位，死亡風險會增加為2.17倍。

近一步分析發現，如果這個指標以3做一個切點，相較於小於3的病人，大於等於3的人有比較高的機會後續會發生肝癌或死亡。

盼健保給付再放寬減少停藥風險 根據上述研究結果，並與世界各國肝病研究醫學會的指引比較後，建議未來健保給付可考慮做一些調整。

對於e抗原陽性病患，目前健保給付治療至e抗原轉陰（消失），並再給付最多12個月治療。

但這樣的條件下，病人不見得會有e抗體產生，更理想的狀況是，最好能給付到病人達到e抗原血清轉換，也就是產生e抗體，再一年鞏固治療後再停藥，這樣更保險。

至於e抗原陰性病患，目前健保給付治療至少2年，治療期間需檢驗血清HBVDNA，並於檢驗血清HBVDNA連續3次，每次間隔6個月，均檢驗不出HBVDNA時停藥，每次療程至多給付36個月（3年）。

然而理想上會建議讓e抗原陰性病患用藥2～3年，再加上一年多測不到病毒，加起來會超過3年，所以建議健保可考慮延長給付。

B肝表面抗原定量目前需自費  盼健保給付 B肝表面抗原定量此一檢測項目，目前需自費，如果未來可以有健保給付，病人停藥時，測一下表面抗原，了解復發風險高低，低的人就可以3年停藥，如果復發風險高的人，就應持續給付用藥。

除了B肝表面抗原定量外，還有一些指標在研究中，例如血清B型肝炎核心相關抗原（HepatitisBcore-relatedantigen,HBcrAg）的檢測，這是一種新的生物指標；另外還有病人本身的基因多形性、跟病毒控制能力有關的基因等，也都還在持續研究。

未來若能整合這些指標，希望可以更準確算出病人停藥後的復發機會，如果不到10%，就比較放心，如果超過3、4成以上，停藥就要謹慎，最好持續用藥。

    Facebook Google+ Twitter 微博 請別錯過本期其他精彩內容… 總編輯的話／一篇看懂肝發炎指數 3月1日起C肝健保給付不設限 醫師呼籲病友盡早治療 美核准晚期肝癌組合式免疫療法 較單一免疫藥物療效高兩倍 肝發炎指數異常！到底要不要緊？ 肝發炎，竟與甲狀腺疾病有關！ 淋巴癌化療前，先檢查B肝！ 肝病新知／酒精性肝病與腸道細菌有關！ 林老師診療室／怎麼看自己的肝臟抽血報告？《HBsAg、HBeAg、HBVDNA篇》 愛肝新樂園／Ｂ、Ｃ型肝炎，易失警覺 胃食道逆流，可以手術治療嗎？ 大便減少、變細甚至沒排便…小心腸阻塞！ 胰腺癌有新標靶藥！突破無藥可用窘境可惜適用對象少 脾臟也會長腫瘤？！ 本會榮譽顧問許嘉棟先生公子大喜逾140萬元禮金全數捐予好心肝 醫療行腳／苗栗苑裡鎮與桃市復興區同步起跑救救肝苦人Ｃ肝類地毯式篩檢 肝爹信箱有問必答 請問好心肝／蕁麻疹5問 請問好心肝／青光眼5問 請問好心肝／白內障5問 請問好心肝／消化性潰瘍5問 請問好心肝／足底疼痛3問 好心肝故事／肋膜積水，折騰兩個月范綱銓先生：謝謝好心肝，待我們如家人！ 好心肝門診中心擴充樓層及診間　籲請各界熱烈愛心襄助支持好心肝