甘胺酸運輸體抑制劑之介紹 - 藥學雜誌電子報137期

（三）在SZ 患者的脊椎中也發現了Glu 濃度相較正常人是減少的，並且在病理學中也有疑似基因造成NMDA 受體媒介glutamate 傳遞缺失的相關研究。

以上相關 ... 137冊 Vol.34　No.4 Dec.　31　2018 中華民國一○七年十二月三十一日出版 甘胺酸運輸體抑制劑之介紹 臺北榮民總醫院玉里分院藥劑科藥師鍾享昇、林其仁 摘要 N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)功能低下造成多巴胺傳遞路徑的失能已歸類為思覺失調症的病理因素之一。

而藉由甘胺酸運輸體抑制劑(GTI)增加NMDAR功能進而改善負性症狀的治療，也符合藥理學上治療思覺失調症的方針。

但在近期的Bitopertin(RG1678)phaseIII的長期試驗中並無顯著改善負性症狀的結果，而AMG747的臨床研究中也無顯示符合治療理論之實驗結果，而使得此類治療藥物及理論仍需再受考驗。

在本文中我們將介紹NMDA受體及GTI如何增加NMDAR功能的機制，此外我們也討論在臨床研究中未符合期待結果的原因-NMDAR減量調節。

甘胺酸運輸體抑制劑在亞慢性使用下具有改善負性症狀的效果，但在長期治療的使用下卻無明顯效益。

雖然減量調節可能會發生在其他的應用上，但仍期待甘胺酸運輸體抑制劑在其他疾病治療應用的情形。

關鍵字： 甘胺酸運輸體抑制劑、NMDA功能減弱、負性症狀、Glycinetransporterinhibitor、NMDAHypo-function、negativesymptoms 壹、前言 思覺失調症(schizophrenia,SZ)是一種嚴重且複雜的精神性疾病，並可能同時具有正性症狀(positivesymptoms)如：妄想(delusions)、幻想(allusions)、混亂的言語、行為(disorganizedspeech、behavior)及負性症狀(negativesymptoms)如：情感淡漠(affectblunting)、言語貧乏(alogia)、意志力缺乏(avolition)、社交性缺乏(asociality)、興趣缺乏(anhedonia)的特徵。

SZ的病理原因以腦部多巴胺(dopamine,DA)異常所造成的多巴胺假說(dopaminehypothesis)為主，並同時以拮抗DA作為治療精神症狀為主要架構。

目前治療上常用的抗精神科藥物(表一)，第二代抗精神病藥物明顯與第一代的機轉區別在於具有拮抗5-HT2受體外，椎體外症狀(EPS)的副作用也大幅下降。

  表一抗精神科藥物分類   在精神病理學的治療概念上，SZ的正性症狀與腦部多巴胺活性增強(hyperdopaminergia)相關，因此抗精神病藥物利用拮抗DA來治療正性症狀部份。

而負性症狀應是與腦部某區域功能低下(如：海馬迴)或是中樞神經系統結構性的改變，造成負性症狀的行為產生，在治療上有多種用藥的選擇，但現未有廣泛且有效的藥物治療，以下是對負性症狀治療的概括介紹1： 一、 抗精神性藥物(antipsychotics,APs) 在具有D2/5-HT2受體拮抗作用之第二代APs–clozapine，相較第一代APs具有改善負性症狀的效果，也間接證明負性症狀可能受DA以外的神經傳遞物質影響，因此也啟發了負性症狀的各種治療理論。

二、 抗憂鬱劑(antidepressants,ADs) 負性症狀和憂鬱症(Depression)在臨床上雖不易區別，在病理因素上卻是不相同。

但ADs仍是可對負性症狀有所改善，其中以Mitrazapine的次級分析研究證實較有效。

三、抗痙攣劑(anticonvulsants) 如同電痙攣療法(Electroconvulsivetherapy,ECT)，抗痙攣劑也常作SZ患者中次族群(clozapine抗性，攻擊性)的穩定輔助治療方式，例：larmotrigine。

四、中樞興奮劑(CNSstimulants) 在SZ的治療中，早期因可能會增加正性症狀的風險是不建議使用中樞興奮劑來治療負性症狀的部份。

但在近期的研究中已證實在臨床上病情穩定且接受精神科藥物治療的患者，產生急性發作的風險較低。

例：methylphenidate、modafinil、armodafinil。

五、乙醯膽鹼(acetylcholine,ACh) ACh主要著重在認知功能的改善，在早期SZ的患者使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChE-I)的研究中發現有明顯改善病人認知功能而非負性症狀。

但在近期重新研究分析下，donepezil及galantamine同時具有異位調節尼古丁受體的作用，間接提升麩胺酸受體及血清素受體功能，因此也被認定為是具有改善負性症狀的相關機轉。

六、血清素(serotonin) 在第二代APs具有拮抗5-HT2受體而改善負性症狀的概念下，5-HT2拮抗劑如：ritanserin也成為改善負性症狀的治療方向，近期中也有使用選擇性5-HT3拮抗劑如：ondansetron、tropisetron、granisetron作為治療負性症狀的相關研究，但效果普通。

七、麩胺酸(glutamate,Glu) 在SZ的精神病理學中，多巴胺理論為主流的治療方向外，自1987年即有提出N–methyl–D-asparatereceptors(NMDAR)功能低下所造成精神症狀的假說。

（一）在動物實驗中PCP(NMDAantagonist)會增加實驗小鼠運動活性(正性症狀行為模式)，小鼠社交活動行為缺失(socialdeficits)、增加強制游泳測試(forcedswimmingtest)的不游動時間(負性症狀行為模式)，增加感覺運動行為的運動失調(ataxia)及認知缺失(cognitiondeficits)的影響。

（二）在臨床上的觀察，使用PCP,Ketamine對於健康受試人也會誘發類精神症狀之正性、負性症狀及認知缺失的情形。

（三）在SZ患者的脊椎中也發現了Glu濃度相較正常人是減少的，並且在病理學中也有疑似基因造成NMDA受體媒介glutamate傳遞缺失的相關研究。

以上相關研究都支持著NMDARs功能減退而造成SZ的假說，因此現也將NMDARs功能低下造成多巴胺傳遞路徑失能歸類為SZ的治療概念。

至2007年時已有多項研究證實藉由活化NMDAR可以改善SZ部份的正性及負性症狀2，但時至2016年後的臨床研究結果卻是峰迴路轉地未能有明確的治療效果，至今也未有一項藥品上巿。

貳、 N–methyl–D-asparatereceptors(NMDARs)介紹 一、受體結構、次單位組成 複合型的雜原性受體，主要由2個NR1次單位及2個NR2或NR3次單位組合成。

二、受體特性 （一）NR1次單位上具有glycineBsite辦識位置(可受D-serine,cycloserine活化)；而NR2或NR3次單位存有glutamate辦識位置，另具有其他調控物質的接合位置如：polyaminesite、glutathione、二價離子(Mg2+、Zn2+)、PCP阻斷位置(圖一)2。

（二）NMDARs屬於物控型離子通道之受體(ligand-activated,ionchannelreceptor)，需同時接受NR1(glycine異位調控)及NR2(glutamate)接合物質調控才能有效地活化受體以進行離子通道開啟，造成Ca2+、Na+、K+離子流動，但此作用會受到Mg2+的影響而阻斷。

（三）NMDARs活化時間也會受到突觸後去極化的影響(如：AMPAreceptor)，可自動移除Mg2+的阻斷作用，延長開啟時間，因此比其他類型的受體作用時間持續的更久。

（四）在同時具有物控(ligand-)及電控(voltage-)的特性下，NMDARs可以非線性型態增加細胞內Ca2+濃度，因此NMDARs也被認為與突觸可塑性(synapticplasticity)中的長期增益作用(longtermpotentiation,LTP)及長期壓抑作用(longtermdepression,LTD)相關。

LTP/LTD是描述發生在各種CNS突觸中一種顯著長期突觸傳導的加強或抑制作用(活體外數小時，活體內數日或數週)。

在理論上LTP與突觸間的NMDARs及細胞存活路徑相關；LTD則與突觸間及突觸外的NMDARs及細胞凋亡路徑相關，也因此NMDRs對各疾病的影響不盡相同。

三、NMDARs的生理功能 一般認為具有興奮性毒性，與AMPA及Kainate受體被認為與癲癇、慢性疼痛相關。

近年的研究則著重於拮抗NMDAR而達到預防神經退化性疾病的產生，如阿茲海默症的治療。

但在神經元活性的生理變化上(如學習或記憶)，活化NMDAR則是有改善認知功能及調節其他神經元活性的作用。

四、活化NMDARs的方法 其中最有效的策略是藉由調節對甘胺酸(Glycine,Gly)高親合力運輸體(transporter)的回收作用，增加突觸間隙內Gly(co-agonist)可用率，進而增強NMDARs的功能。

若單獨只增加Glu的情況下，反而會增加誘發癲癇的風險，而直接補充Gly的方式，雖無此嚴重的副作用，但卻會因Gly-T的作用而降低Gly活性。

  圖一NMDA受體主要接合位置   參、 甘胺酸運輸體抑制劑(Glycinetransporterinhibitor,GTI) 甘胺酸(glycine,Gly)為1960年代第一個發現的抑制性神經傳遞物質胺基酸，而甘胺酸受體(GlyReceptor,GlyR)主要分佈人類中樞系統中的前額葉、腦幹及腦脊髓中，在此以glycineAsite調控抑制類型的神經傳導作用。

在前項介紹中，Gly也是興奮型神經元NMDARs的輔作用劑(co-agonist)，所以Gly依受體不同而產生不同的訊息傳遞作用。

在中樞神經系統中調節突觸間Gly濃度的機制是藉由一種高親合性的Na+、Cl-運輸體(transporter)的方式將甘胺酸回收，此運輸體具有二種類型glycinetransporter1(GlyT1)及glycinetransporter2(GlyT2)，在分佈也有明顯區分：一、GlyT1主要分佈在麩胺酸興奮型神經元突觸後的NMDARs上、星狀膠細胞(astrocyte)及神經膠細胞(glialcell)上，也是興奮型神經元Gly回收的主要方式。

二、GlyT2則主要存在甘胺酸抑制型神經元突觸前的神經元上，負責回收及存載此類型突觸間隙Gly，但在抑制性神經元Gly回收時也需依賴在神經膠細胞上GlyT1的協助(圖二)2。

  圖二 GlyT1於興奮型神經元突觸間隙及GlyT2於抑制型神經元突觸間隙位置示意圖   GlyT1回收機制具有：一、調控麩胺酸興奮型神經元突觸間隙Gly濃度在活化NMDARs之基準點之下及，二、降低了NMDARs之活性的雙重功能。

反之，若阻斷其作用是可以增加或延長NMDARs的活性(圖三)2，此外GlyT1本身也會受到麩胺酸興奮型神經元釋放的Zn2+抑制其回收作用而增加NMDARs自體活性。

  圖三 GlyT1功能及利用GlyT1抑制劑增加NMDA受體活性示意圖   第一個GlyT1抑制劑是結構近似glycine的sarcosine(N-methylglycine)，但因其結構相似，同時也會以非競爭型的方式活化glycineAsite(抑制型神經元)，並因具有減緩與受體解離的作用而增加延長作用時間的效果，所以有明顯活化抑制型神經元的副作用(如：運動活性下降、運動不能、致命性的呼吸抑制作用)。

因此非sarcosine結構的衍生物也相繼合成(圖四)4，雖然此類衍生物以競爭型的活化方式進行作用，但在高劑量下仍也是具有提升細胞外Gly濃度而有同樣活化抑制型神經元的副作用。

  圖四 sarcosine衍生結構及非-sarcosine衍生結構的GlyT-1抑制劑   GlyT1抑制劑如：ALX5407(NFPS;N-[3-(4'-fluorophenyl)-3-(4'-phenylphenoxy)propyl]sarcosine)及其衍生物NPTS、ORG25935(cis-Nmethyl-N-(6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl)amino-methylcarboxylicacidhydrochloride)，非sarcosine衍生物如：bitopertin(RG1678)、SSR504734、GSK931145的動物實驗中，已證明能藉由提升NMDAR活性而改善動物行為模式的正性症狀(減低PCP及amphetamine所造成的運動活性上升)、增加大鼠腦部海馬迴區的Gly濃度及降低腦部DA濃度的效果2。

在符合其治療理論及動物實的結果下，受NMDARs影響調控的各種疾病機轉理論也將GlyT1抑制劑對於中樞性疾病如：思覺失調症、憂鬱症、焦慮症、強迫症…等認為有治療上的效益並進行相關臨床實驗。

近年來的研究指出GlyT1抑制劑也具有神經保護之潛力，可用於泛自閉症障礙症候群(autismspectrumdisorders/ASD)外，另對於疼痛、帕金森氏症、癲癇的症狀治療也有幫助3。

肆、 甘胺酸作用劑及GlyT1抑制劑治療思覺失調症之相關臨床研究 在整理之相關臨床試驗及重要發現之表格(表二)2，sarcosine相關項究顯示GlyT1抑制劑作為抗精神病藥物之佐劑，皆明顯有效地改善負性症狀5-8。

在NMDA功能減退的假說下，SZ患者在海馬迴區(hippocampus)的麩胺酸傳遞物質Glx(complexofglutamate,glutamineandGABA)因神經功能異常而有過度活化的反饋性增加之情形。

但在輔助治療後，發現治療組有可視為改善神經元功能而降低glutamate活性(Glx/cr(p=0.028)Glx/cho(p=0.042))的作用8。

  表二　甘胺酸作用劑及GlyT1抑制劑之相關臨床研究   在使用glycine及D-cycloserine作為治療SZ之藥物佐劑時，未有明顯的治療效果9。

非sarcosine衍生物之GTI–GSK101892則在臨床試驗phase1中，觀察到劑量依存之不良反應–思睡10。

而ORG25935的臨床試驗中具有降低ketamine影響PANSS及CADSS的效果11，但在合併使用精神科用藥的臨床試驗中卻無任何明顯改善負性症狀的結果12。

在Bitopertin(RG1678)phase2試驗中，在完成8週給藥的佐劑試驗有顯著改善PANSS-NSFS的效果(10mgp=0.049，30mgp=0.032)，而其在NSresponserate(p=0.013)及CGI-I-N(p=0.025)是以10mg呈現較好的治療反應，在此實驗中也提出Bitopertin的治療劑量上呈現出倒U曲線的治療效果(10mg>30mg>60mg)13。

Bitopertin再進行為期24週的phase3試驗，但遺憾的是並無有效或明顯的治療差異，並且同樣的出現倒U曲線(5mg>10mg；10mg>20mg)的治療效應14。

註：倒U曲線為治療劑量愈高但治療效果未呈線性上升或飽合，反而因劑量增加而使治療效果下降，而呈現倒U型的治療曲線。

最後一個是為期12週AMG747的臨床試驗，在治療結果(5mg,15mg,or40mgorplacebo.)在NSA-16totalscore上無顯著的治療差異。

但15mgAMG747相較於其他劑量上，在NSA-16globalscore及PANSS-NSFS有明顯的差異(P<0.05)，在Q-LES-Q18的量表中也顯示15mgAMG747有較好的治療趨勢。

同樣地在AMG747也呈現倒U曲線的治療效果(5mg<15mg>40mg)15。

伍、 討論 在NMDA功能減退的理論下，GylT-1抑制劑作為思覺失調症-負性症狀的輔助治療曾經是符合藥理學上預期且有效的方向，但隨著近年的臨床試驗實驗結果卻不如預期，也因此治療理論也開始被質疑是否為該繼續為負性精神症狀的治療及發展方向。

然而在以上實驗結果中發現了倒U曲線的治療效應13-15，除了說明此類藥品在治療的劑量上需依各藥劑提出最適合之治療劑量外，似乎也可能說明了此藥品無效的原因。

我們推論在高劑量或長期使用GlyT抑制劑可能會造成NMDARs數目的減量調節(down-regulation)，而使原興奮型神經元的傳遞效果回復為基本值，如bitopertin在上述表格中為期8週及24週的實驗結果即有戲劇性的不同13-14。

此外使用非sarcosine衍生物雖能更有效地抑制GlyT1，但是否也更易造成過度活化而使NMDARs減量調節的現象產生。

因此如何避免此情況的發生，是此治療理論上需先克服及發展的修正方向。

GlyT1抑制劑在相關中樞性疾病的動物實驗中具有改善及神經保護作用，但運用在其他中樞神經性疾病治療的臨床試驗時，是否同樣也會發生減量調節現象，這是值得注意且可預期的問題。

另外GlyT抑制劑–sarcosine改善負性症狀的效果可能不單來自於NMDARs的活化，也可能來自於GlyR或GABA的影響，這或許是GlyT抑制劑對其他中樞性疾病有治療潛力的原因之一。

陸、 結論 雖然相較於長期實驗中所能改善的效果不如預期，但此藥物選擇用在急性期的輔助治療也可能會是另一個應用方向，並期待在其他中樞性疾病的應用情形。

  IntroductionofGlycineTransporterInhibitor Hsiang-ShengChung,Chi-JenLin DepartmentofPharmacy,TaipeiVeteransGeneralHospitalYuLiBranch Abstract HypofunctionoftheNMDARtogetherwithdysregulateddopaminergictransmissionisthoughttocontributetothepathophysiologyofschizophrenia.EnhancedtheNMDARfunctiontoamelioratenegativesymptomsbyGlycinetransporterinhibitor(GTI)isapredictedpharmacologicaltherapeuticstrategyforthemanagementofschizophrenia.Inrecentclinicalstudies–Bitopertin(RG1789)phaseIIIandAMG747,theydoesn’tappearagoodexpectationforthetherapeutictheory.Inpaper,weintroducetheNMDARandmechanismofGTIthathowtoenhanceNMDARfunctionanddiscusstheunexceptionalresultofclinicalstudiestoreason-NMDARdownregulation.TheGTImaybeusedtoamelioratenegativesyndromeforasubchronicusedespitelittleevidencetoapplyinlongtermtherapy.WearelookforwardtotherapeuticresultsofGTIinotherCNSdisease. 參考資料： 1.GaryRemington,GeorgeFoussias,GaganFervaha,etal:TreatingNegativeSymptomsinSchizophrenia:anUpdate.CurrTreatOptionsPsych(2016)3:133-150. 2. PierreChue:GlycineReuptakeInhibitionasaNewTherapeuticApproachinSchizophrenia:FocusontheGlycineTransporter1(GlyT1).CurrentPharmaceuticalDesign,2013,19,1311-1320 3. ChristopherLC,PeterRG:InhibitorsofGlycineTransporter-1:PotentialTherapeuticsfortheTreatmentofCNSDisorders.CurrentTopicsinMedicinalChemistryVolume16,Issue29,2016. 4. ChristopherLC,MarkAW,PeterRG,etal:Design,synthesis,andSARofN-((1-(4-(propylsulfonyl)piperazin-1-yl)cycloalkyl)methyl)benzamideinhibitorsofglycinetransporter-1.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters23(2013)1257-1261. 5. TsaiG,LaneHY,YangP,etal:GlycinetransporterIinhibitor,N-methylglycine(sarcosine),addedtoantipsychoticsforthetreatmentofschizophrenia.BiolPsychiatry2004;55:452-6. 6. LaneHY,LiuYC,HuangCL,etal:Sarcosine(N-methylglycine)treatmentforacuteschizophrenia:arandomized,double-blindstudy.BiolPsychiatry2008;63:9-12. 7. LaneHY,LinCH,HuangYJ,etal:Arandomized,double-blind,placebo-controlledcomparisonstudyofsarcosine(Nmethylglycine)andD-serineadd-ontreatmentforschizophrenia.IntJNeuropsychopharmacol2010;13:451-60. 8. DominikS,Micha,OlgaK,etal:Supplementationofantipsychotictreatmentwithsarcosine-GlyT1inhibitor-causeschangesofglutamatergic1NMRspectroscopyparametersinthelefthippocampusinpatientswithstableschizophrenia.NeuroscienceLetters606(2015)7-12. 9. BuchananRW,JavittDC,MarderSR,etal:Thecognitiveandnegativesymptomsinschizophreniatrial(CONSIST):Theefficacyofglutamatergicagentsfornegativesymptomsandcognitiveimpairments.AmJPsychiatry2007;164:1593-602. 10. OuelletD,SutherlandS,WangT,etal:First-time-in-humanstudywithGSK1018921,aselectiveGlyT1inhibitor:relationshipbetweenexposureanddizziness.ClinPharmacolTher2011;90:597-604. 11. D'SouzaDC,SinghN,ElanderJ,etal:Glycinetransporterinhibitorattenuatesthepsychotomimeticeffectsofketamineinhealthymales:preliminaryevidence.Neuropsychopharmacology2012;37:1036-46. 12. SchoemakerJH,JansenWT,SchipperJ,etal:TheSelectiveGlycineUptakeInhibitorOrg25935asanAdjunctiveTreatmenttoAtypicalAntipsychoticsinPredominantPersistentNegativeSymptomsofSchizophrenia:ResultsFromtheGIANTTrial.JournalofClinicalPsychopharmacology:April2014-Volume34-Issue2-p190-198. 13. UmbrichtD,Martin-FacklamM,PizzagalliE,etal:Glycinetransportertype1(GLYT1)inhibitionRG1678:Resultsoftheproof-ofconceptstudyforthetreatmentofnegativesymptomsinschizophrenia.SchizBull2011;37(1):324. 14. DraganaBK,ThomasB,CelsoA,etal:BitopertininNegativeSymptomsofSchizophrenia-ResultsFromthePhaseIIIFlashLyteandDayLyteStudies.BiologicalPsychiatryJuly1,2017;82:8-16 15. EduardoD,RobertWB,Chao-YinC,etal:Efficacyandsafetyoftheglycinetransportertype-1inhibitorAMG747forthetreatmentofnegativesymptomsassociatedwithschizophrenia.SchizophreniaResearch182(2017)90-97.   通訊作者：鍾享昇／通訊地址：花蓮縣玉里鎮新興街91號 服務單位：臺北榮民總醫院玉里分院藥劑科藥師／聯絡電話：(O)03-8883141ext385