是什麼導致阿茲海默症？和遺傳有關嗎？——《當大腦開始崩壞》

家族性阿茲海默症之所以為革命性的發現，不只因為它證明阿茲海默症可能來自遺傳，還因為其基因起源對占多數的晚發型病症的顯現上，為科學家提供了一個真實 ... 000文字分享友善列印000好書搶先看科學傳播醫療健康是什麼導致阿茲海默症？和遺傳有關嗎？——《當大腦開始崩壞》八旗文化・2019/04/25・3581字・閱讀時間約7分鐘・SR值542・八年級＋追蹤阿茲海默症可能來自遺傳嗎？這個激進的想法，在一九八一年十月明尼蘇達州的倫納德．赫斯頓（LeonardHeston）醫師刊登一些令人震驚的觀察後，開始引起人們的注意。

圖／wikipedia他使用明尼蘇達州立醫院超過兩千具屍體解剖取得的大腦樣本，發現中年或「早發型」阿茲海默症患者的親屬，在他們到了中年時也很可能患上此病。

即使那些自認對遺傳學一無所知的人，也知道這具有遺傳上的意義；確實，赫斯頓並非第一位提出這項連結的人。

一九五○年代，瑞典和瑞士醫師在查看具有失智症病史的家族就醫紀錄時，即發現了這個趨勢。

但在那時，基因只被視為是提供人類生物學基本層面的實體，像是身高、體型與眼睛顏色，他們萬萬沒想到這會與錯綜複雜、變幻莫測的大腦有多少（如果有的話）關係。

不論何種情況，那時基因仍是無法取得的分子，因此醫師們對此疾病的化學基礎更感興趣。

但是到了一九八○年代，DNA雙螺旋來了又走，基因定序技術正順利進行。

美國國家老齡研究所分子病理學家喬治．格倫納（GeorgeGlenner），決定好好利用赫斯頓的研究結果。

β類澱粉蛋白是什麼？格倫納外表看起來安靜保守、正式又疏離，帶有一頭波浪的銀色頭髮以及謙遜的凝視。

當他在一九八三年開始研究阿茲海默症時，對大腦的瞭解並不多。

許多神經科學家都視他為局外人。

他於約翰霍普金斯大學接受訓練後，很快就對此疾病如何在細胞層面上發展十分著迷，因此選擇專攻病理學。

格倫納對於類澱粉蛋白特別感到疑惑──他稱它為「一個討人厭的物質」──並很快就不顧一切地想弄清楚它到底是什麼。

圖／tandfonline格倫納的使命感展現了鎖定蛋白斑乃是醫學界最佳機會的典型想法。

沒有人真的確定是否它們造成疾病，或者它們是在神經元開始死亡之前或之後形成。

也沒人知道它們比神經元內部的纖維纏結更該受到譴責或更無辜。

然而，它們的存在需要答案：證明它們不重要已變得跟證明它們很重要一樣迫切。

格倫納進入裝滿捐贈者大腦的冷凍室（最初的阿茲海默症「大腦銀行」之一）著手開始工作，他機械化地切片並清理每一份樣本，連根拔起血管，挑撿出連結的組織，以化學方式壓碎所有剩餘物直到只剩下類澱粉蛋白為止。

一年之後他終於萃取出形成蛋白斑核心的蛋白質，並稱它為β類澱粉蛋白，一個在日後三十年流傳於神經科學家之間的名詞。

格倫納接著又完成一項重大突破。

在赫斯頓的研究中，注意到許多阿茲海默症病患的親屬家族中發生唐氏症的機率很高。

此外，醫生們也發現：幾乎每個患有唐氏症的人年屆中年時，皆死於與阿茲海默症驚人相似的失智症。

這些狀況明顯有某種連結，但那是什麼？解碼β類澱粉蛋白和失智的關聯性唐氏症乃是在第二十一對染色體上出現不正常額外複製的基因狀況，當格倫納開始檢查唐氏症病患的類澱粉蛋白時，他意識到其組成與阿茲海默症病患腦中發現的蛋白質是同樣的。

這表示存在著某種完全未預料到的狀況。

或許對某些人來說，身上即存在阿茲海默症的基因——而它就潛伏在第二十一號染色體的某處。

因此，當格倫納的結果一發表，科學家們便開始收集顯現了繼承阿茲海默症跡象的家族DNA樣本，並稱之為「家族性」阿茲海默症。

其中一個樣本來自一個龐大的英國裔加拿大家族，他們的祖先於一八三七年移民至加拿大；僅僅十八代便出現高達五十四例阿茲海默症案例。

另有一個德國家庭六代中有二十個病例。

一個俄羅斯家庭在六代中顯示出二十三個病例。

一個義大利大家族，其家族成員廣布法國與美國，在八代中有四十八個病例。

比較正常（左）和阿茲海默症（右）患者的腦部。

圖／wikipedia家族性阿茲海默症看起來與更普遍的非遺傳性版本完全相同；唯一值得注意的差異在於發作的年齡：其症狀更早顯現，通常在五十幾歲、四十幾歲或甚至三十多歲末期。

家族性阿茲海默症之所以為革命性的發現，不只因為它證明阿茲海默症可能來自遺傳，還因為其基因起源對占多數的晚發型病症的顯現上，為科學家提供了一個真實的線索。

科學家利用基因作為出發點，便能調查與它互動的其他分子，因而能開始拼湊出生化因果關係網。

這就類似偵探在畫板上釘了一張黑手黨照片，用來對照出整個犯罪集團一樣。

到了一九八六年，接續格倫納的發現，數個美國團隊成功地解碼β類澱粉蛋白的DNA序列。

他們將此基因命名為APP（前類澱粉蛋白質，取自amyloidprecursorprotein的縮寫）。

這讓科學家偵探們有了頭號嫌犯。

但只有APP仍不足夠，他們需要查出它是否是從正常狀態被永久改變，才知道是否該將此基因定罪。

要這麼做，他們需要找出突變。

和遺傳有關的家族性阿茲海默症黑髮高挑、有著麻雀般面容以及細長眼睛帶著探究神情的卡蘿．詹寧斯，是位一眼便能看出問題的認真女性。

她的父親沃爾特出身於勞動階級新教徒家庭，是十五名子女當中的長子。

這位在戰時於海軍服役的送乳員，是個以勤奮工作來照顧其掌上明珠卡蘿的一絲不苟男人。

他以健談、活潑性情以及管理家庭財務的細膩方式著稱，他經常會寫下事情，並從諾丁漢合作社追討每月帳款。

圖／pixabay然而到了他五十八歲生日時，沃爾特變成「不一樣的人」——安靜、不與人打交道，並很奇怪地無法整理他的帳本。

有時候他似乎對最例行的任務也顯得迷迷糊糊：購物時常會拿起錯誤物品，然後放入別人的推車裡。

家人帶他去看醫生後，被告知他得了失智症，很可能是阿茲海默症。

至於成因或他不甚恰當的年紀，則沒有多加說明。

但沃爾特並不是唯一的一位：四位比他更年輕的弟弟妹妹在接近六十歲時，也開始出現一些症狀。

諷刺的是，因為家族中有許多人這麼早就罹患了阿茲海默症，他們有許多人反而覺得這相當正常。

但卡蘿不這麼想，她的信件不久後送達聖瑪麗醫院。

在那裡，正於實驗室中工作的是二十八歲的分子遺傳學家艾莉森．高特（AlisonGoate）。

圖／eurekalert高特是搜尋阿茲海默症突變的龐大團隊之一員。

「每個人都知道存在一些帶有遺傳性阿茲海默症的家族，」她以抑揚頓挫的腔調，從紐約透過電話告訴我。

她現在就職於那裡的西奈山阿茲海默症研究中心（MountSinaiAlzheimer’sResearchCenter）。

「但這些家族十分稀少，所以當時人們無法真正談論阿茲海默症的基因。

」卡蘿的故事振奮了他們，聖瑪麗醫院立即回應他們想知道更多，並且會安排醫生詢問問題並收集血液樣本。

因此卡蘿連絡整個家族，要求他們全到她家提供樣本並告訴醫生所有知道的事。

「卡蘿讓我印象深刻，」高特說。

「她說服家族成員參與的方式，就像個啦啦隊隊長。

」那麼多的姑姑與叔叔，還有表親、姪子姪女們，真的塞滿了整個房子。

尋找導致失智的突變DNA片段場景回到倫敦，對基因突變的追捕已然展開。

而這有賴於利用遺傳學的關鍵原則：染色體上彼此靠在一起的基因有一起繼承的傾向——即具有基因連結。

這表示，如果在帶有失智症病史的家族中總可以看到某些DNA片段，我們便可推斷在那一區域的DNA某處藏有突變。

如果這俗稱的DNA搜尋引擎發揮效用，將可迎向個人化的醫學新時代。

針對某項遺傳缺陷的治療方式，將有可能修好問題的根本成因，徹底戰勝塔克寧這類藥物。

「乙醯膽鹼藥物之所以被核准，是因為沒有別的藥物，」高特說。

「對某些人來說，有總比沒有好，但它們只是治療症狀而非病因。

而你的基因傾向，可以建議你該服用哪種藥物。

」雖然DNA只是由四組重複化學群組構成的簡單分子，但要找到其中的拼字錯誤也並不簡單。

圖／wikimedia即使如此，找出突變並不容易。

雖然DNA只是由四組重複化學群組構成的簡單分子──腺嘌呤（Adenine，簡稱A）、胸腺嘧啶（Thymine，簡稱T）、胞嘧啶（Cytosine，簡稱C）以及鳥糞嘌呤（Guanine，簡稱G）──其編碼相當於人類三十億個字母長。

若寫出來，將等同於兩百本一千頁的書冊，一個打字員若每天工作八小時，則需要半個世紀才能完成。

如何寄望誰可以找出其中的拼字錯誤？幸好，與唐氏症的連結以及APP基因位於何處，讓高特有一個好的出發點：第二十一對染色體。

僅僅四年後，在一九九一年二月，高特便發現了突變之處。

它是DNA編碼的單一字母──原本應該是C卻成了T。

三十億的字母只需一個突變便足以瓦解卡蘿的家人。

如果有任何領域可讓身處於混沌未明世界的我們真心感激的，肯定是遺傳學。

     ——本文摘自《當大腦開始崩壞：科學X人性X歷史，人類對阿茲海默症的奮戰》，2018年6月，八旗文化。

台灣傑出女科學家系列專訪，持續更新中！《她是科學家》特輯持續更新中相關標籤：App倫納德．赫斯頓唐氏症喬治．格倫納大腦失智症病史家族性阿茲海默症第二十一對染色體蛋白斑遺傳阿茲海默症類澱粉蛋白熱門標籤：大麻NASA女科學家量子力學CT值文章難易度剛好太難所有討論 0登入與大家一起討論八旗文化34篇文章・ 17位粉絲＋追蹤外部視野，在地思索， 在分眾人文領域，和你一起定義、詮釋和對話。

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我猜大家想到科學家時，會想像我們待在實驗室裡，與複雜的器具設備為伍，或是眼睛緊盯著試管裡的東西看。

那是我以前的模樣，我也經常希望，現在的我依然如此。

我喜歡待在實驗室裡，每週都得到許多小小的勝利，好比為我剛剛造出並截取的DNA製作一幅完美的圖像，或是在病毒滴定時發現和我的預期完全相同的病毒數量。

經過多年的訓練，我已經非常善於「從事科學工作」，我也善於訓練別人成為優秀的科學工作者。

但直至2020年初，我已經超過十年沒有在實驗室工作了。

一般對於科學家的印象，就是他們都待在實驗室裡，與複雜的器具設備為伍。

圖／Pexels我這段時間真正在做的事情，主要是找錢。

牛津大學雇用我不是為了教學，而是要我進行研究。

那意味我必須為自己的研究弄到資金。

我必須設法找錢購買實驗室使用的設備和材料，像是組織培養容器或是培養細胞的培養基。

我也必須負擔管理費，來支付我們在大學裡所用建物的經常費用，諸如此類。

我還必須負責支付我自己和團隊成員（主要是臨床醫生和實驗室研究員）的薪水；為了幫助我們取得資金、記錄花費，並向資助者提交報告，我更另外請了三位全職專案經理和一位約聘專員。

在本質上，每個研究團隊都像個小型企業或是慈善機構。

它由一群人組成，執行一連串相關聯的專案，研究團隊的頭兒（也叫作計畫主持人）必須負責找錢，讓團隊裡的人保有這份工作。

這項責任會為研究者帶來極大的壓力和挫折，也可能與科學研究的宗旨背道而馳。

舉例來說，有些補助金贊助的是特定領域的研究，所以對於資金的用途給予一定的彈性。

不過，有愈來愈多的補助金是為了特定目的而設立。

另外還有些時候，我們申請並取得的不是補助金，而是合約。

合約的規定比最嚴格的補助金還要多：我們要用這筆特定的錢進行特定的計畫，並且要在特定的時間範圍內完成。

假如我們能預先徹底的規劃我們需要做的每件事，就可以順利完成這種合約，例如，製造第一期臨床試驗的疫苗，然後執行臨床試驗。

然而，若合約缺乏彈性，就可能造成問題。

有些原因是基於政府的補助時程週期，所以我們必須同意在某個日期前展開計畫，每三個月提交報告，然後在某個日期之前完成計畫。

這代表研究者往往要試著在規定的時間和預算範圍內，硬塞入所有想做的事，專案經理要花很多時間追蹤研究者的活動內容，填寫更多表格來爭取更多時間、更多錢，或是變更合約的其他要求。

團隊裡若有人請產假或是調到另一個職務，就可能讓整個專案偏離正軌。

透過合約，研究員可以瞭解該做什麼事，以及有多少時間可以完成。

圖／Pexels更重要的是，缺乏彈性的合約會扼殺創造力或新發現的空間。

我們透過合約的嚴謹結構可以瞭解該做什麼事，以及有多少時間可以完成。

對於能事先定義的研究來說，這是行得通的，但是對於探索、創新性質的研究就行不通了。

即使在平時，取得資金也是場漫長且充滿不確定因素的鍛鍊。

申請書填寫起來非常複雜，流程從開始到結束通常要花一年時間，而且成功率總是遠低於三分之一，這可以從第2章我們向流行病預防創新聯盟申請失敗的例子得到印證。

研究委員會和其他贊助者（在我的領域，主要包括流行病預防創新聯盟、威康基金會、英國研究與創新機構，最近還多了歐盟）會發布「計畫徵求」公告，徵求某個特定領域的研究申請，申請書要在某個截止日之前提交。

當然，每個贊助單位有自己的申請流程和癖好，會用不同的方法陳述應該要完成的事、所需花費和時間。

每個贊助單位對於支付項目也有不同的規定。

例如，威康基金會不支付個人防護裝備的費用。

在研究實驗室裡，研究者需要使用拋棄式手套，一方面保護研究者的安全，另一方面保護研究工作不被人汙染，因為我們皮膚上的細菌和酶可能會汙染我們接觸的東西。

護目鏡和實驗衣也是大多數實驗室的標準配備。

又例如，流行病預防創新聯盟會支付個人防護裝備的錢，但不支付文具費用。

大家可能以為科學研究工作很穩定。

但事實上，學術研究是一種充滿不確定因素的職業。

補助金支持的計畫期間從一年到五年不等，但大學只允許我們在取得補助金之後才能刊登求才廣告，所以又拉長等待的時間。

這也代表計畫展開幾個月之後，才會有人真正開始工作，而這些人的聘雇合約不能超出補助金涵蓋的時間範圍。

換句話說，若某個人受雇參與一個為期三年的計畫，但他在計畫開始六個月之後才報到上班，那麼他的合約長度就是兩年六個月。

當這些研究者的合約快到期時，他們通常不知道計畫主持人能否取得更多資金，好讓他們的研究工作和聘雇狀態能夠延續下去。

此時他們會承受很大的壓力，並面臨抉擇，看是要投入所有的精力完成研究並發表論文，藉此提高獲得更多補助金的機率，還是開始找其他的工作。

許多傑出的科學家基於缺乏穩定性和持續存在的壓力，而離開學術研究的領域，塞巴斯蒂安就是一個例子。

塞巴斯蒂安．特龍原為計算機科學家，後來成為Google研究員，協助開發街景服務和無人汽車駕駛系統。

圖／Wikipedia找錢、寫論文、到世界各地參加會議以便跟上最新科學進展（並提高個人知名度）需要花費大量的時間，所以像我這樣的計畫主持人通常很難繼續進行實驗室的研究工作。

在新冠肺炎疫情爆發之前的那十年，我曾數度後悔選擇了這條路。

但在2020年初，後悔的情緒完全消失，我反而把那些年無止境申請計畫補助金的工作視為重要的訓練，因為從摸索的過程中，我學會面對複雜性和挫折感。

若沒有累積那些經驗，我一定無法走出2020年上半年尋找資金的迷宮，讓我們的疫苗計畫能夠跑得這麼遠、這麼快。

檢驗需要時間，也需要錢新冠肺炎疫情爆發之初，全世界還沒有意識到情況有多麼急迫，但當時我們覺得有必要開始啟動疫苗計畫，幸好那時我能夠運用疫苗中樞的資金來啟動計畫。

我當時得到的其他資金都屬於目標明確的計畫，但疫苗中樞的資金支持的是一般疫苗開發工作，因此我們得以展開疫苗開發計畫。

倫敦大學學院（UniversityCollegeLondon）的疫苗中樞是一個為期三年的計畫，其宗旨是改善疫苗製造的方法，並邀請英國和海外（尤其是中低收入國家）的製藥公司參與。

這件事之所以重要，是因為新疫苗從研發到讓民眾接種的過程中，製造環節有可能成為關鍵的瓶頸；在實驗室裡做出看起來很厲害的疫苗，卻無法大量生產以展開臨床試驗，就等於派不上用場。

如果為了大量生產而必須回頭重新設計疫苗，那可能要多花好幾年的時間。

疫苗中樞的資金來自英國政府的政府開發援助（OfficialDevelopmentAssistance）預算，代表這筆錢可以用於其他國家的開發計畫。

2015年，英國政府承諾把0.7%的國民所得毛額編列為政府開發援助預算。

2014年伊波拉疫情爆發之後，英國政府決定善用這筆預算，把一部分的錢拿來開發疫苗，對抗導致全球型災難的疾病。

疫苗中樞的資金讓我們撐過了1月。

我們用這筆錢買了所需的合成DNA，在實驗室做出第一批疫苗，注射入老鼠體內並分析結果。

雖然蘭貝和我從1月11日就開始設計疫苗，但我知道，假如我們想繼續進行下去，就需要更多資金。

疫苗開發的資金需求大致可分為四個階段：一、設計和臨床前試驗；二、製作並測試起始原料；三、製造臨床試驗用的疫苗並進行臨床試驗；四、大規模製造和大規模施打疫苗。

愈後面的階段愈花錢，每個階段的費用比前一個階段至少再多加一個零。

我們主要寄望於流行病預防創新聯盟和英國研究與創新機構，於是我開始在他們的網站上搜尋機會，並寫電子郵件給我在這兩個機構的聯絡人。

1月13日，我主動去找流行病預防創新聯盟討論。

他們說，他們目前打算「聚焦於速度最快的平台──也就是DNA和mRNA」。

我聽了非常驚訝。

DNA和mRNA疫苗能夠很快就展開臨床試驗，但不一定比腺病毒載體疫苗快很多。

（我們的第三期試驗展開時間遠比他們早很多。

）此時絕對是初次大規模使用mRNA疫苗的時機，但在我看來，只考慮DNA和mRNA疫苗的決定一點也不合理。

這樣的開始令人感到沮喪。

世界衛生組織在1月30日宣布新冠肺炎疫情為公共衛生緊急事件。

這是世界衛生組織最高等級的警戒聲明，因此，即使他們沒有使用「大流行」這個詞，全世界也應該要注意到事情有多麼嚴重。

就在隔天，英國出現第一個確診病例。

儘管流行病預防創新聯盟在1月表示要聚焦於mRNA和DNA疫苗，他們還是廣泛徵求「證明可行的疫苗技術，適用於大規模量產，以便快速對新型冠狀病毒做出回應」。

——本文摘自《疫苗先鋒：新冠疫苗的科學戰》，2022年2月，天下文化。

台灣傑出女科學家系列專訪，持續更新中！《她是科學家》特輯持續更新中相關標籤：AZCOVID-19合約學術研究疫苗熱門標籤：大麻NASA女科學家量子力學CT值所有討論 1登入與大家一起討論#1狐禪2022/03/26回覆作研究，這在整個社會中，算是奢侈的活動。

必須有閒有錢才做得了。

所以那些所謂的研究人員，都是社會有閒有錢之後供養的，得謙卑點。

因為這些人和事不是必要的，而是社會賞賜的。

天下文化1篇文章・ 1位粉絲＋追蹤天下文化成立於1982年。

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